“Le trombosi in sedi atipiche: la complessa ricerca delle cause revisionando una casistica istituzionale”

The 5% of venous thrombosis develops in rare sites. With rare sites, we mean thrombosis at the level of the cerebral venous sinuses, at the level of the upper limbs, at the splanchnic level, retinal thrombosis and thrombosis affecting the renal vein. Thrombosis in these unusual sites have significantly different and unrecognized triggers and, in some cases, are linked to other occult pathologies. Current knowledge about these rare thrombosis suggests that unique local and systemic factors specific to each thrombosis site are often at stake. The objectives of the study were to analyse and research the possible factors involved in determining atypical thromboses based on an a series of institutional patients followed in the haematological department of Internal Medicine, of the AOU San Luigi Gonzaga of Orbassano and to verify their association with myeloproliferative neoplasms. The following work is structured as a monocentric retrospective observational study conducted starting from the analysis of clinical and laboratory data of patients suffering from thrombosis. We have studied 89 patients with a venous thrombosis, among these 18 patients had rare-site thrombosis. Of these patients, biometric parameters (age and gender) were analysed and it was possible to observe that rare-site thrombosis occur in younger patients with an average age of 54 years compared to deep vein thrombosis that presents an average age of incidence of 64 years. Acquired risk factors (hypertension, obesity, cigarette smoking, hormone replacement therapy, presence of antiphospholipid antibodies and familiarity with thrombosis) and genetic risk factors (heterozygosis mutations and homozygosis of Leiden Factor V, mutations in hetero, and homozygosis of Factor II, deficiency of protein C and S and antithrombin, polymorphisms of MTHFR), which increases the thrombotic risk, were both taken into consideration. The presence of comorbidities that increases the thrombophilic state (dyslipidaemia, diabetes, heart disease, thyroid disease, Antiphospholipid Antibody Syndrome, thalassemia and cancer) were also investigated. The analyses show that the acquired risk factors increase the probability of developing thrombosis in both patients with typical and atypical thrombosis while it is observed that genetic risk factors increase the risk more in atypical patients. A further relevant observation of the study was the search for mutations that are typically identified in myeloproliferative neoplasms, especially JAK2 on patients with rare-site thrombosis. The mutation was researched in 9 patients out of 18 atypical and was found in 33.3%, therefore the search for this mutation in patients with atypical thrombosis seems to be important especially at the splanchnic level (frequency of 42.86%), because the presence of the mutation does not only increase the thrombotic risk in rare sites, but it is also related to an increased risk of developing MPN. From the study, it is also possible to underline how the search for occult MPN in patients presenting rare thrombosis, especially at the splanchnic level and when other important triggers are absent, is appropriate and should be an integral part of the diagnostic process. This type of investigation would also allow to have significant implications in the therapeutic field, being able to propose in addition a cytoreductive treatment in the event that MPNs were identified.

Il 5% delle trombosi venose si sviluppa in sedi rare. Con sedi rare si intendono trombosi a livello dei seni venosi cerebrali, a livello degli arti superiori, a livello splancnico, trombosi retiniche e trombosi che interessano la vena renale. La trombosi in questi siti più insoliti presenta dei fattori scatenanti significativamente diversi e più misconosciuti e in alcuni casi preannuncia l'insorgenza di altre patologie occulte. Le conoscenze attuali su queste trombosi rare suggeriscono che spesso sono in gioco fattori locali e sistemici unici, specifici per ciascun sito di trombosi. Gli obiettivi dello studio sono stati quelli di analizzare e ricercare i possibili fattori implicati nel determinare le trombosi atipiche basandosi su una casistica istituzionale di pazienti seguiti nel nostro reparto di Medicina Interna ad indirizzo ematologico, dell'A.O.U San Luigi Gonzaga di Orbassano e di verificare la loro associazione con le neoplasie mieloproliferative. Il seguente lavoro si articola come uno studio osservazionale retrospettivo monocentrico condotto a partire dall'analisi dei dati clinici e laboratoristici dei pazienti affetti da trombosi. Sono stati studiati 89 pazienti con un quadro di trombosi venosa seguiti ambulatorialmente, fra questi pazienti 18 presentavano trombosi in sedi rare. Sono stati presi in analisi i parametri biometrici (età e sesso) ed è stato possibile osservare che le trombosi in sedi rare si manifestano in pazienti più giovani con un'età media di 54 anni rispetto alle trombosi venose profonde che presentano un'età media di incidenza di 64 anni. Sono stati poi presi in considerazione i fattori di rischio acquisiti (ipertensione, obesità, fumo di sigaretta, terapia ormonale sostitutiva, presenza di anticorpi antifosfolipidi e familiarità per trombosi) e genetici (mutazioni in etero ed omozigosi del Fattore V di Leiden, mutazioni in etero ed omozigosi del Fattore II, deficienza di proteina C ed S ed antitrombina, polimorfismi MTHFR) che aumentano il rischio trombotico. Sono state anche indagate la presenza di comoborbidità che aumentano lo stato trombofilico (dislipidemia, diabete, cardiopatie, tireopatie, Sindrome da anticorpi antifosfolipidi, talassemie e il cancro). Dalle analisi si evince che i fattori di rischio acquisiti aumentano la probabilità di sviluppare trombosi sia in pazienti tipici che atipici mentre si osserva che i fattori di rischio genetici aumentano il rischio maggiormente nei pazienti atipici. Un'ulteriore osservazione rilevante è stata la ricerca delle mutazioni che si identificano tipicamente nelle neoplasie mieloproliferative, in particolar modo JAK2, nei pazienti con trombosi in sedi rare. La mutazione è stata ricercata in 9 pazienti dei 18 atipici ed è stata riscontrata nel 33,3%. Sembra quindi essere importante indagare la presenza di questa mutazione nei pazienti con trombosi atipiche, in particolar modo a livello splancnico (frequenza del 42,86%), soprattutto perché la presenza della mutazione è correlata anche ad un aumentato rischio di sviluppare MPN. Dallo studio è possibile sottolineare come la ricerca di una MPN occulta in pazienti che presentano trombosi in sedi rare, soprattutto SVT, e quando sono assenti altri fattori scatenanti, sia appropriata e dovrebbe essere parte integrante del processo diagnostico. Questo tipo di indagine permetterebbe di avere dei risvolti significativi anche in ambito terapeutico potendo proporre in aggiunta un trattamento citoriduttivo.