La reazione di litiazione-borilazione: omologazioni stereospecifiche ed applicazioni nella sintesi “a catena di montaggio” di molecole naturali complesse

The main theme of this literature review concerns the lithiation-borylation reaction, developed by Prof. V.K. Aggarwal's research team (Bristol's University), and its applications to the synthesis of natural molecules. This methodology represents an extremely useful and versatile synthetic reaction which allows to create new C-C bonds and, consequently, build organic molecules with remarkable structural complexity. The lithiation-borylation reaction is a high stereospecific homologation methodology promoted by lithium carbenoids in the presence of organoboron compounds. The procedure involves three steps with high stereochemical control: a) formation of a chiral lithium carbenoid by α-lithiation of a sterically hindered carbamate or benzoate, b) electrophilic trapping of the carbenoid with an organoboron reagent forming a chiral boron-ate complex, and c) 1,2-metalate rearrangement with evolution towards the homologated organoboron. The peculiarity of this methodology lies in its excellent yields and the high stereochemical control due to the stereospecificity of the three synthetic steps. This process does not require complex purification procedures between the different steps, which are relatively simple and do not require elaborated synthetic equipment. This thesis contains short focuses on the reactants involved in the reaction, such as organolithium, lithium carbenoids and organoboron compounds. Furthermore, applications of this methodology to the synthesis of structurally complex natural molecules, such (+)-kalkitoxin, (+)-hydroxyphthioceranic acid and (-)-stemaphylline, are detailed. Some total synthesis of non-natural molecules for an analysis of the influence of the methyl groups on the conformations of long carbon chain molecules are also reported.

Il tema principale dell'elaborato riguarda la reazione di litiazione-borilazione, sviluppata dal gruppo di ricerca del Prof. V. K. Aggarwal (Università di Bristol), applicata alla sintesi di molecole naturali. Si tratta di una reazione di sintesi estremamente utile e versatile che permette di creare nuovi legami C-C e, conseguentemente, di costruire molecole anche strutturalmente complesse. La reazione di litiazione-borilazione è una metodologia di omologazione altamente stereospecifica promossa da litio carbenoidi chirali in presenza di composti organici borilati. La procedura si divide in tre fasi ad elevato controllo stereochimico: formazione di un carbenoide di litio chirale tramite di α-litiazione di un carbammato o di un benzoato ingombrato, intrappolamento elettrofilo del carbenoide mediante aggiunta di un reagente organoboronico per formare un complesso chirale di "boro-ato", e infine riarrangiamento 1,2-metallo-ato con evoluzione nell'organoborano omologato. La particolarità di questa metodologia risiede nelle ottime percentuali di resa e nell'elevato controllo stereochimico dovuto alla stereospecificità dei tre passaggi sintetici. Il processo richiede inoltre una scarsa necessità di procedure di purificazione fra i vari passaggi e presenta una relativa semplicità degli stessi, che non richiedono strumentazioni elaborate. In questo elaborato sono presenti brevi focus sui reagenti protagonisti della reazione quali organolitiati, carbenoidi di litio e organoborani. Si analizzano ed espongono infine alcune applicazioni di questa metodologia nella sintesi di molecole naturali strutturalmente complesse, quali la (+)-calchitossina, l'acido (+)-idrossiftioceranico e la (-)-stemafillina. Sono anche riportati alcuni esempi di sintesi di molecole non naturali per un'analisi dell'influenza dei gruppi metilici sulle conformazioni di molecole a catena carboniosa lunga.