Interazione tra microambiente acido tumorale e canali cationici: ruolo della dipendenza dal pH dei canali cationici nella progressione tumorale

Questo elaborato si è voluto concentrare sul ruolo del pH nel microambiente tumorale e su come esso influenzi i canali cationici coinvolti in vari tipi di tumori. Sono state per prima cosa descritte le componenti cellulari e stromali che formano il microambiente tumorale, ossia l'ambiente cellulare attorno al quale esiste e si sviluppa il tumore. E' stata poi spostata l'attenzione sul pH acido del microambiente tumorale e su come esso influisca sul potenziale di membrana. Sono stati quindi descritti i canali ionici, che sono i principali responsabili del collegamento fra pH intracellulare e potenziale di membrana, evidenziando il loro ruolo in processi patologici che definiscono la crescita maligna del tumore, ed è stato visto come questi siano modulati in modo diretto ed indiretto da cambiamenti di pH. E' stato presentato come esempio di canale cationico coinvolto in numerosi tipi di tumore, il canale Ca2+ permeabile ORAI1, attivato dalla diminuzione di concentrazione di calcio nel reticolo endoplasmatico (meccanismo SOCE) e dalla presenza di proteine STIM1. Il cuore dell'elaborato ha avuto l'obiettivo di dimostrare tramite evidenze sperimentali che il canale Orai1/STIM1, che gioca un ruolo importante in molte delle caratteristiche peculiari del cancro ed è coinvolto in tipi diversi di tumore, è effettivamente influenzato dal pH sia intra che extra cellulare. In particolare è stato dimostrato che un pH acido inibisce l'attività del canale, mentre un pH alcalino la aumenta notevolmente. Sono stati inoltre messi in evidenza i residui amminoacidici responsabili della sensibilità del canale al pH intra ed extracellulare. Si è visto inoltre che, nonostante la regolazione del pH in questi canali sia indipendente dal charge carrier, i meccanismi su cui si basa la sensibilità al pH cambiano al cambiare del charge carrier.