ANALISI DELL'ESPRESSIONE DEI TRIGGER E DEGLI INIBITORI DELL’EMOSTASI NELLE LEUCEMIE: RILEVANZA CLINICA DI SPECIFICI PATTERN DI ESPRESSIONE

Background Malignancy is characterized by the alteration of the haemostatic system, which increases the possibility of developing thrombotic and/or haemorrhagic manifestations in patients with cancer. The neoplastic cells interfere with the clotting cascade and at the same time the haemostatic factors have an influence on the development and progression of the tumour itself. The correlation between cancer and haemostatic processes concerns not only solid tumours, but also haematological tumours. 20% of patients with blood cancers undergo myocardial infarction, ischemic stroke, VTE or bleeding that require the hospitalisation within 10 years since the diagnosis. Objectives The objective of the study is to analyse the level of expression of the genes involved in the clotting system, fibrinolysis and platelet activation, in order to look for a correlation with the development of thrombotic and/or haemorrhagic manifestations in patients with leukaemia. It can be extremely useful to dispose of specific parameters that can help to determine the risk of the patient and predict the probability of experiencing thrombotic and / or haemorrhagic phenomena. This would be extremely important for clinicians in order to define the best treatment based on the individual risk of the patient. Methods We analysed a transcriptome database of 2096 bone marrow blood samples from various acute and chronic leukaemias, collected from 11 blood centres in 3 different continents. The analysis of the expression of the genes involved in the activation and inhibition of the coagulation cascade, fibrinolysis and platelets was carried out using bioinformatics tools. Results The levels of gene expression in the AML t (15,17) and t (8; 21) induce an alteration of the clotting system, promoting haemorrhagic events. The analysis conducted for CLL, B-ALL hyper diploid, t (12; 21), t (1; 19), t (11q23) and T-ALL revealed an increased risk of both thrombotic and haemorrhagic manifestations. Since these are heterogeneous forms of leukaemia, associated with high variability in the distribution of the expression of genes related to haemostasis, the suggestion is to stratify and predict the thrombotic and / or haemorrhagic risk of the individual patient according to the leukaemia subtype. Conclusions Comparing the level of gene expression between leukaemia patients and healthy subjects, it is possible to define the risk of patients suffering from different types of leukaemia of experiencing thrombotic and / or haemorrhagic phenomena. For all the cases in which abnormal and particularly significant levels of gene expression have been recorded, it would be appropriate to proceed with an immunohistochemical and / or immunofluorescence investigation on the blasts in order to detect the levels of the protein and predict the haemostatic behaviour.

Background La malignità è caratterizzata da uno squilibrio del sistema emostatico, che predispone i pazienti oncologici a manifestazioni trombotiche e/o emorragiche. Le cellule neoplastiche interferiscono con la cascata coagulativa e a loro volta i fattori emostatici influenzano lo sviluppo e la progressione del tumore stesso. La relazione cancro-emostasi, riguarda non solo i tumori solidi, ma anche i tumori ematologici. Il 20% dei pazienti con tumori del sangue va incontro a infarto del miocardio, stroke ischemico, VTE o sanguinamenti che richiedono l’ospedalizzazione del soggetto entro 10 anni dalla diagnosi. Obiettivi L’obiettivo dello studio è analizzare i livelli di espressione dei geni coinvolti nei processi di coagulazione, fibrinolisi e attivazione piastrinica per ricercare una correlazione con lo sviluppo di eventi trombotici e/o emorragici nei pazienti affetti da leucemia. Risulta essere di estrema utilità poter disporre a priori di parametri che possano aiutare a stratificare il rischio del singolo paziente e predire la probabilità di andare incontro a fenomeni di natura trombotica e/o emorragica. Questo assumerebbe un’importanza rilevante per il clinico, nella decisione del trattamento migliore in relazione al rischio del singolo soggetto. Metodi Abbiamo analizzato un database del trascrittoma di 2096 campioni di sangue midollare di diverse leucemie acute e croniche, provenienti da 11 centri ematologici di 3 differenti continenti. L’analisi dell’espressione dei geni coinvolti nell’attivazione ed inibizione della cascata coagulativa, della fibrinolisi e delle piastrine è stata condotta utilizzando strumenti bioinformatici. Risultati I livelli di espressione genica nelle AML t(15,17) e t(8;21) favoriscono uno sbilanciamento dell’emostasi in senso emorragico. L’analisi condotta per CLL, B-ALL iperdiploidi, t(12;21), t(1;19), t(11q23) e T-ALL ha rilevato profili di espressione genica associati sia a rischio trombotico che emorragico. Trattandosi di forme di leucemie eterogenee, associate a elevata variabilità nella distribuzione dell’espressione di geni correlati all’emostasi, si suggerisce di stratificare e predire il rischio trombotico e/o emorragico del singolo paziente in funzione del sottotipo di leucemia. Conclusioni A fronte delle anomalie di espressione dei geni correlati all’emostasi rispetto alla popolazione di controllo, è possibile stratificare il rischio dei pazienti affetti dai diversi tipi di leucemia di andare incontro a fenomeni di natura trombotica e/o emorragica. Per i casi in cui si sono registrati livelli di espressione genica anomali e particolarmente significativi, sarebbe opportuno procedere con un’indagine immunoistochimica e/o immunofluorescenza sui blasti al fine di rilevare i livelli di proteina espressa per predire il comportamento emostatico atteso.