Pathway immunopatogenetici nella cardiomiopatia di Chagas

Chagas disease, caused by the intracellular protozoan Trypanosoma cruzi, in its chronic form can result in: heart failure, stroke, arrhythmia and sudden death. There is currently no effective drug therapy for Chronic Chagas Cardiomyopathy (CCC). In this thesis we will analyze three different articles that illustrate three different aspects of the immunopathogenesis of CCC. The first article shows how the inhibition of cardiac activation of SREBP improves cardiac lipidopathy, endoplasmic reticulum stress, ventricular enlargement and modulates CCC in affected mouse models. In the second, three variants of the TYK2 gene were analyzed, to identify a possible correlation with an increased susceptibility to Chagas disease and consequent cardiomyopathy. Previous studies had in fact highlighted the association of this gene in immune-related disorders in a context of autoimmunity. The results found no relevant differences in disease between the variants and the wild-type gene. The third article illustrates how T. cruzi can activate mouse cardiac fibroblasts in vitro, leading to fibroblast-myofibroblast transition and increased expression of extracellular matrix (MEC) proteins, raising the possibility of cardiac fibroblast involvement ( CF) in cardiac fibrosis during Chagas disease. The discussion will show how in the first article T. cruzi can stimulate common factors, such as SREBP, which cause the negative progression of CCC, also indicating it as a hypothetical therapeutic target. From the second it could have been thought that there could be a genetic component for the predisposition to CCC, but the results have not yet found such correspondences. The possible involvement of normal tissue factors, such as CF, in the loss of cardiac function is then reiterated in the third article. In conclusion, the CCC can represent a current challenge for epidemiology given the importance of cardiovascular diseases in our society.

La malattia di Chagas, causata dal protozoo intracellulare Tripanosoma cruzi, nella sua forma cronica può esitare in: insufficienza cardiaca, ictus, aritmia e morte improvvisa. Attualmente non esiste una terapia farmacologica efficacie per la cardiomiopatia cronica di Chagas (CCC) . In questa tesi si analizzeranno tre diversi articoli che illustrano tre diversi aspetti dell’immunopatogenesi della CCC. Il primo articolo mostra come l’inibizione dell’attivazione cardiaca di SREBP migliori la lipidopatia cardiaca, lo stress del reticolo endoplasmatico, l’allargamento ventricolare e moduli la CCC nei modelli murini affetti. Nel secondo sono state analizzate tre varianti del gene TYK2, per identificare una possibile correlazione con un’aumentata suscettibilità alla malattia di Chagas e alla conseguente cardiomiopatia. Studi precedenti avevano infatti evidenziato l'associazione di questo gene nei disturbi immuno-correlati in un contesto di autoimmunità. I risultati non hanno riscontrato differenze rilevanti nella malattia tra le varianti e il gene wild-type. Il terzo articolo illustra come T. cruzi possa attivare i fibroblasti cardiaci di topo in vitro, portando alla transizione fibroblasto-miofibroblasto e ad un aumento dell'espressione delle proteine della matrice extracellulare (MEC), sollevando la possibilità di un coinvolgimento dei fibroblasti cardiaci (CF) nella fibrosi cardiaca durante la malattia di Chagas. La discussione farà osservare come nel primo articolo T. cruzi possa stimolare fattori comuni, come ad esempio SREBP, che causano la progressione negativa della CCC, indicandolo anche come un ipotetico target terapeutico. Dal secondo si sarebbe potuto pensare che vi potesse essere una componente genetica per la predisposizione alla CCC, ma i risultati non hanno per ora riscontrato tali corrispondenze. Si ribadisce poi nel terzo articolo il possibile coinvolgimento di normali fattori tissutali, come i CF, nella perdita di funzione cardiaca. In conclusione la CCC può rappresentare un’attuale sfida per l’epidemiologia vista l’importanza delle malattie cardiovascolari nella nostra società .