Backgound: Gaucher disease (GD) is a rare autosomal recessive lysosomal storage disease caused by mutation of the GBA1 gene, which leads to a reduction in glucocerebrosidase (GBA) enzyme activity. GBA cleaves glucosylceramide into glucose and ceramide. Consequently, the enzymatic defect progressively leads to a systemic accumulation of Glucosylceramide (GlcCer) and related glycosphingolipids, especially its deacylated derivative, glucosylsphingosine (Lyso-Gb1). Lyso-Gb1 currently represents a biomarker of disease and plays a key role in the diagnosis and monitoring of disease. Patients and Methods: In this thesis project, the role of Lyso-Gb1 in assessing therapeutic response in GD and the effects of therapy on hemoglobin, platelet, and ferritin values were evaluated in a cohort of 15 patients. In each patient, the blood concentration of Lyso-Gb1 was determined on blood spot (DBS) by tandem mass spectrometry (MS/MS), and Hb, platelet and ferritin values were sought, evaluating their trend over time after the initiation of therapy. Patients were divided into low-compliant patients, patients on infusion therapy (ERT) and patients on oral therapy (SRT). Results: Qualitative analysis of the data in our possession showed that hemoglobin and platelet values tended to improve over time to within normal ranges and to stabilize during the course of therapy, both in patients undergoing ERT infusion therapy and in those who underwent oral SRT therapy. Patients treated with ERT presented stable Lyso-Gb1 values over time, generally ranging from 30- 50 ng/ml, indicative of excellent therapeutic response. Patients who switched therapy in favor of oral SRT also showed stable Lyso-Gb1 values over time, even presenting a further rapid reduction, reaching values between 20 and 30 ng/ml. These data confirm the superiority in terms of efficacy of SRT therapy over infusion therapy, reporting a more rapid metabolic response to treatment. In pediatric patients treated with ERT, there was a reduction in Lyso-Gb1 values over the years, with slower kinetics than that observed in the cohort of adult patients: this phenomenon likely appears to be consistent with the severe phenotype typical of the pediatric patient. Another notable advantage of Lyso-Gb1 is that it offers itself as a tool for assessing patient compliance, taking high values in patients who are poorly adherent to therapy. In addition, monitoring of ferritin values over time revealed its role in assessing response to therapy. In particular, a reduction in this parameter was found in both patients receiving infusion therapy and those treated with SRT. Conclusions:These data, in addition to confirming what has already been reported in the literature in recent years, represent new and original data that reinforce the role of biomarkers in assessing therapeutic response in Gaucher disease. This study has highlighted the possibility of obtaining a comprehensive assessment of the patient with Gaucher disease through the systemic and longitudinal study of extremely simple and reliable biomarkers, especially Lyso-Gb1 and ferritin.
Introduzione: La malattia di Gaucher (GD) è una rara malattia da accumulo lisosomiale autosomica recessiva, causata della mutazione del gene GBA1, che porta a una riduzione dell’attività enzimatica della glucocerebrosidasi (GBA). Il GBA scinde la glucosilceramide in glucosio e ceramide. Di conseguenza, il difetto enzimatico porta progressivamente ad un accumulo sistemico di Glucosylceramide (GlcCer) e di glicosfingolipidi ad esso correlato, in particolar modo del suo derivato deacilato, glucosylsfingosina (Lyso-Gb1). Il Lyso-Gb1 attualmente rappresenta un biomarker di malattia e riveste un ruolo chiave nella diagnosi e nel monitoraggio di malattia. Pazienti e Metodi: In questo progetto di tesi è stato valutato in una coorte di 15 pazienti il ruolo di Lyso-Gb1 nella valutazione della risposta terapeutica nella GD e gli effetti della terapia sui valori di emoglobina, piastrine e ferritina. In ciascun paziente è stata effettuata la determinazione della concentrazione ematica di Lyso-Gb1 su spot di sangue (DBS) mediante spettrometria di massa tandem (MS/MS) e sono stati ricercati i valori di Hb, piastrine e ferritina valutandone l’andamento nel tempo dopo l’inizio della terapia. I pazienti sono stati suddivisi in pazienti poco complianti, pazienti che si sottopongono a terapia infusionale (ERT) e pazienti che si sottopongono a terapia orale (SRT). Risultati: Dall’analisi qualitativa dei dati in nostro possesso, è emerso che i valori di emoglobina e piastrine tendono a migliorare nel tempo fino a rientrare nei range di normalità e a stabilizzarsi durante il corso della terapia, sia nei pazienti che si sottopongono a terapia infusionale ERT che in quelli che hanno intrapreso la terapia orale SRT. I pazienti trattati con ERT hanno presentato valori di Lyso-Gb1 stabili nel tempo, in genere compresi tra 30- 50 ng/ml, indicativi di un’eccellente risposta terapeutica. Anche i pazienti che hanno cambiato terapia a favore della terapia orale SRT hanno mostrato valori di Lyso-Gb1 stabili nel tempo, presentando addirittura un’ulteriore e rapida riduzione, raggiungendo valori compresi tra 20 e 30 ng/ml. Questi dati confermano la superiorità in termini di efficacia della terapia SRT rispetto alla terapia infusionale, riportando una risposta metabolica più rapida al trattamento. Nei pazienti pediatrici trattati con ERT si è verificata una riduzione dei valori di Lyso-Gb1 nel corso degli anni, con una cinetica più lenta rispetto quella osservata nella coorte di pazienti adulti: questo fenomeno verosimilmente risulta essere coerente con il fenotipo severo tipico del paziente pediatrico. Un altro notevole vantaggio del Lyso-Gb1 è che si offre come strumento di valutazione della compliance dei pazienti, assumendo valori elevati nei pazienti poco aderenti alla terapia. Inoltre, dal monitoraggio dei valori di ferritina nel tempo è emerso il suo ruolo nella valutazione della risposta alla terapia. In particolare è stata rilevata una riduzione di tale parametro sia nei pazienti che si sottopongono a terapia infusionale che in quelli trattati con SRT. Conclusioni: Questi dati, oltre a confermare quanto già riportato in letteratura negli ultimi anni, rappresentano dati nuovi e originali che rafforzano il ruolo dei biomarkers nella valutazione della risposta terapeutica nella malattia di Gaucher. Tale studio ha messo in evidenza la possibilità di ottenere una valutazione completa del paziente affetto da malattia di Gaucher mediante lo studio sistemico e longitudinale di biomarkers estremamente semplici e affidabili, in particolar modo Lyso-Gb1 e ferritina.
Il ruolo dei biomarkers nella valutazione della risposta terapeutica nella malattia di Gaucher
CILONA, MARZIA ANTONELLA
2022/2023
Abstract
Introduzione: La malattia di Gaucher (GD) è una rara malattia da accumulo lisosomiale autosomica recessiva, causata della mutazione del gene GBA1, che porta a una riduzione dell’attività enzimatica della glucocerebrosidasi (GBA). Il GBA scinde la glucosilceramide in glucosio e ceramide. Di conseguenza, il difetto enzimatico porta progressivamente ad un accumulo sistemico di Glucosylceramide (GlcCer) e di glicosfingolipidi ad esso correlato, in particolar modo del suo derivato deacilato, glucosylsfingosina (Lyso-Gb1). Il Lyso-Gb1 attualmente rappresenta un biomarker di malattia e riveste un ruolo chiave nella diagnosi e nel monitoraggio di malattia. Pazienti e Metodi: In questo progetto di tesi è stato valutato in una coorte di 15 pazienti il ruolo di Lyso-Gb1 nella valutazione della risposta terapeutica nella GD e gli effetti della terapia sui valori di emoglobina, piastrine e ferritina. In ciascun paziente è stata effettuata la determinazione della concentrazione ematica di Lyso-Gb1 su spot di sangue (DBS) mediante spettrometria di massa tandem (MS/MS) e sono stati ricercati i valori di Hb, piastrine e ferritina valutandone l’andamento nel tempo dopo l’inizio della terapia. I pazienti sono stati suddivisi in pazienti poco complianti, pazienti che si sottopongono a terapia infusionale (ERT) e pazienti che si sottopongono a terapia orale (SRT). Risultati: Dall’analisi qualitativa dei dati in nostro possesso, è emerso che i valori di emoglobina e piastrine tendono a migliorare nel tempo fino a rientrare nei range di normalità e a stabilizzarsi durante il corso della terapia, sia nei pazienti che si sottopongono a terapia infusionale ERT che in quelli che hanno intrapreso la terapia orale SRT. I pazienti trattati con ERT hanno presentato valori di Lyso-Gb1 stabili nel tempo, in genere compresi tra 30- 50 ng/ml, indicativi di un’eccellente risposta terapeutica. Anche i pazienti che hanno cambiato terapia a favore della terapia orale SRT hanno mostrato valori di Lyso-Gb1 stabili nel tempo, presentando addirittura un’ulteriore e rapida riduzione, raggiungendo valori compresi tra 20 e 30 ng/ml. Questi dati confermano la superiorità in termini di efficacia della terapia SRT rispetto alla terapia infusionale, riportando una risposta metabolica più rapida al trattamento. Nei pazienti pediatrici trattati con ERT si è verificata una riduzione dei valori di Lyso-Gb1 nel corso degli anni, con una cinetica più lenta rispetto quella osservata nella coorte di pazienti adulti: questo fenomeno verosimilmente risulta essere coerente con il fenotipo severo tipico del paziente pediatrico. Un altro notevole vantaggio del Lyso-Gb1 è che si offre come strumento di valutazione della compliance dei pazienti, assumendo valori elevati nei pazienti poco aderenti alla terapia. Inoltre, dal monitoraggio dei valori di ferritina nel tempo è emerso il suo ruolo nella valutazione della risposta alla terapia. In particolare è stata rilevata una riduzione di tale parametro sia nei pazienti che si sottopongono a terapia infusionale che in quelli trattati con SRT. Conclusioni: Questi dati, oltre a confermare quanto già riportato in letteratura negli ultimi anni, rappresentano dati nuovi e originali che rafforzano il ruolo dei biomarkers nella valutazione della risposta terapeutica nella malattia di Gaucher. Tale studio ha messo in evidenza la possibilità di ottenere una valutazione completa del paziente affetto da malattia di Gaucher mediante lo studio sistemico e longitudinale di biomarkers estremamente semplici e affidabili, in particolar modo Lyso-Gb1 e ferritina.| File | Dimensione | Formato | |
|---|---|---|---|
|
TESI UNITA DEFINITIVA.pdf
non disponibili
Dimensione
2.11 MB
Formato
Adobe PDF
|
2.11 MB | Adobe PDF |
I documenti in UNITESI sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
https://hdl.handle.net/20.500.14240/2697