Il ruolo del Ki67 nelle donne con carcinoma operabile della mammella ormonopositivo ed HER2 negativo

The breast cancer is the most frequent cancer amongst the women. In 75% of the cases is hormone-positive. Classification is important to diagnose and predict. In the past, the classification was done considering the positivity to the immunohistochemestry of the estrogens and progesterone's receptors. In recent years, using genomic tests, it is possible to divide hormone positive tumors with more accuracy in Luminal A and B. This has affected the clinical choice for early breast cancer: especially prescribing as adjuvant just the horman therapy or add the chimoteraphy. Since the costs and the difficulties in getting genomic tests data, another marker has started to be studied: the Ki67. This is a perspective monocentral interventionist study which goal is to compare the indication of adjuvant chemotherapy and the confidence level of 15 oncologists, with different experience, when to the clinical pathological variables is added the reduction of Ki67 after a short treatment with hormone therapy or molecular information (through PAM50 results). There were included 66 women post-menopause with histological diagnosis of early breast cancer, issued by IRCC of Candiolo, between 2014 and 2018, with mammary node >1,5 cm, positive to ER and/or PgR, HER2- and with Ki67 >5%. A biopsy was done at time 0, which provided the basal Ki67 %. After 3 weeks of letrozolo they went to surgery and the Ki67 post-surgery was evaluated. From each patient there were the cytological, histological, clinical-anamnestic, molecular data and variation of Ki67. Through Access, there were created rounds, issued separately and independently to the 15 oncologists (to reduce the inter-operator interference), experts in mammary carcinoma, from differents centers. The observers had to also specify the grade of confidence in their choice. In the first round it was asked to make the clinical decision (just hormone therapy or add chemotherapy) considering: ER, PgR, G, basal Ki67, T, N, histology. In the second and third round the information given were the same, adding in a mutually exclusive way the molecular data (round 2) or the clinical test result of hormone responsivity, the variation of Ki67 (round 3). The indications to chemotherapy (adding the OT adjuvant) were analyzed as a proportion, over the total of the indications. On round 1 the indication was given in 25,4% of the cases and the observes declared to be absolute confident in 61% of the choices (moderate agreement); on round 2 there were the higher numbers of indications (32,0%) with as well a moderate agreement (68%) of observers, who declared to be absolute confident. On round 3 the indication was given a few times, 201 indications (20.1%) but with more confidence (60,6% absolute confidence) and high agreement. Having the test data in vivo regarding the variation of Ki67, changed the clinical decision (the study cannot show if it is better or worse) and put in agreement most of the clinicians. The interrater agreement analysis suggests that the oncologists can manage the Ki67 and its variation better than the genomic test. Hopefully, larger studies will be done about the role of Ki67, especially regarding the cut off to use, considering its great potential and benefits involved (less expensive and more available) compared to the genomic test.

Il carcinoma mammario è la neoplasia più frequente nelle donne; nel 75% dei casi è ormonopositivo. E’ importante la sua classificazione a fini prognostici e predittivi. Un tempo si classificava la positività ai recettori di estrogeni e progesterone con l’immunoistochimica. Da qualche anno è possibile usare test genomici per dividere i tumori ormonopositivi con maggior precisione in Luminali A e B. Questo impatta sulla scelta del clinico per quanto riguarda l’early breast cancer: prescrivere in adiuvante la sola ormoterapia o aggiungere la chemioterapia. Dati i costi e la non facile reperibilità dei test genomi si sta studiando il ruolo di un marcatore alternativo: il Ki67. Questo è uno studio interventistico prospettico monocentrico che ha l’obiettivo di confrontare l’indicazione a chemioterapia adiuvante ed il livello di confidenza nel porre indicazione ad essa su un campione di 15 oncologi con vari livelli di esperienza, quando alle variabili clinicopatologiche viene aggiunta la riduzione del Ki67 dopo breve esposizione a trattamento ormonale o l’informazione molecolare (tramite i risultati del PAM50). Sono state incluse 66 donne in postmenopausa con diagnosi istologica di early breast cancer, afferenti presso l’IRCC di Candiolo dal 2014 al 2018 con nodo mammario >1,5 cm positivo per ER e/o PgR, HER2- e con Ki67 >5%. E’ stata fatta una biopsia al tempo 0 che ha fornito il Ki67% basale. Dopo 3 settimane di letrozolo sono state operate ed è stato valutato il Ki67 post trattamento. Di ogni paziente si avevano quindi i dati citologici, istologici, clinico-anamnestici, il dato molecolare e la variazione del Ki67. Sono stati creati con Access dei round sottoposti in maniera separata e indipendente (in modo da ridurre l’interferenza intraoperatore) ai 15 oncologi esperti in carcinoma mammario provenienti da vari centri. Gli observer dovevano anche specificare il grado di certezza della loro scelta. Nel primo round si chiedeva di prendere la decisione clinica (ormonoterapia sola o + chemioterapia) sulla base di: ER, PgR, G, Ki67 basale, T, N, istologia. Nel secondo e nel terzo round si davano le stesse informazioni aggiungendo in maniera mutualmente esclusiva il dato dato molecolare (round 2) o il risultato del test clinico di ormonoresponsibità, la variazione del Ki67, (round 3). Le indicazioni a chemioterapia (in aggiunta all’OT adiuvante) sono state analizzate come proporzione sul totale delle indicazioni. Nel round 1 l’indicazione è stata posta 25,4% delle volte e gli observer si sono dichiarati assolutamente confidenti nel 61% delle scelte (agreement moderato); nel round 2 c’è stato il maggior numero di indicazioni (32,0%) con un agreement anche qui moderato e il 68% di observer che si dichiarava assolutamente confidente. Nel round 3 l’indicazione è stata data il minor numero di volte, 201, ma con la maggior confidenza (60,6% assolutamente confidenti) e con un buon agreement. Avere il dato del test in vivo sulla variazione del Ki67 cambia la decisione del clinico (lo studio non può dichiarare se in meglio o peggio) ma mette d’accordo il maggior numero di clinici. L’analisi dell’accordo interosservatore suggerisce quindi che gli oncologi sanno maneggiare meglio il Ki67 e la sua variazione rispetto al test genomico. Si auspica che maggiori studi vengano fatti sul ruolo del Ki67, soprattutto riguardo i cut off da usare, dato il suo grande potenziale e i vantaggi che comporta rispetto al test genomico (meno costoso e più reperibile).