"Meccanismi molecolari di farmaco-resistenza nel neuroblastoma: il caso di BORIS"

Neuroblastoma is the most aggressive and deadly solid tumor in children worldwide. Neuroblastoma manifestations can be different, sometimes it can regress spontaneously, sometimes can lead to death very young patients. The most important genetic event in neuroblastoma development and progression is MYCN amplification. In recent years, gain-of-function mutations were found in the gene encoding for the Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK), suggesting its involvement in neuroblastoma tumorigenesis. ALK was firstly discovered as an oncogenic fusion protein in Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL), and afterwards in Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) representing a therapeutic target after the development of tyrosine kinase inhibitors (TKIs). In search for novel treatments for neuroblastoma patients, 1st and 2nd generation ALK TKIs were promptly investigated in pre-clinical studies and in clinical trials in neuroblastoma where a complex landscape of primary resistance and heterogeneous response to therapy emerged Therefore 3rd generation ALK TKIs have been investigated to overcome primary resistance in neuroblastoma as well as phosphoproteomic and gene expression profile analyses have been performed on TKIs treated ALK-dependent neuroblastoma cell lines in order to identify new possible targets downstream ALK signaling for the design of new combinatorial treatments. Moreover, since the development of resistance is a frequent event during TKI therapy, different studies highlighted some mechanisms of resistance in neuroblastoma. In particular, an in vitro study conducted on resistant neuroblastoma cell lines revealed the up-regulation of a fascinating factor in resistant cells: the chromatin remodeler BORIS. The investigation of this factor can be worthwhile to design new therapeutic strategies in ALK-mutated neuroblastoma and possibly in other resistant tumors.

Il neurobastoma è il tumore infantile più aggressivo e mortale. Le sue manifestazioni possono essere varie, in alcuni casi può spontaneamente regredire, in altri può essere mortale in pazienti molto giovani. Il più importante fenomeno genetico che interviene nello sviluppo e nella progressione del neuroblastoma è l’amplificazione di MYCN. Negli ultimi anni, sono state trovate anche delle mutazioni gain-of-function nel gene codificante per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK), suggerendo il suo coinvolgimento nella genesi del neuroblastoma. ALK è stato inizialmente scoperto come proteina di fusione potenzialmente oncogenica nel linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) e successivamente nei tumori polmonari NSCLC, presentandosi come possibile target terapeutico in seguito allo sviluppo di inibitori dell’attività chinasica (TKIs). Inibitori di ALK di prima e seconda generazione sono stati prontamente studiati in studi pre-clinici e in clinical trials in pazienti affetti da neuroblastoma in cui emersero complessi fenomeni di resistenza primaria e risposte eterogenee alle terapie. Di conseguenza, sono stati analizzati inibitori di ALK di terza generazione con l’obbiettivo di vincere la resistenza primaria nei confronti degli inibitori di prima e seconda generazione. Inoltre sono state condotte analisi di fosfoproteomica e di espressione genica per identificare nuovi possibili target terapeutici a valle di ALK per la progettazione di nuove terapie combinatoriali. Dal momento che, durante la terapia, lo sviluppo della resistenza agli inibitori di ALK sembra inevitabile, diversi studi in vitro svolti su linee cellulari di neuroblastoma resistenti ai TKIs rivelarono l’up-regolazione di un nuovo affascinante fattore: il rimodellatore della cromatina BORIS. Lo studio di questo fattore potrà rivelarsi utile per il design di nuove strategie terapeutiche in neuroblastoma che presentano mutazioni di ALK e in altri tumori resistenti.