CFTR modulator therapies are expected to prevent or improve Cystic Fibrosis Liver Disease (CFLD) by correcting CFTR in cholangiocytes. Data on their efficacy on CFLD remain limited. To date, no effects on liver stiffness are reported. A prospective single-center cohort study was conducted to evaluate over time liver function in patients treated with CFTR-modulators. All CF patients candidate to start Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor were enrolled (Jan 2021-Aug 2022). Patients were evaluated pre-treatment and at 1, 3 and 6 months from the beginning with hematological exams and via Liver-Stiffness-Measurement (LSM), obtained by Transient elastography (TE) with Fibroscan . Fiftyfive patients, mean age 17.7 years (SD 4.9), 49% males were enrolled. Pre-treatment, the mean TE was 5.1 kPa (SD 1.8). At baseline AST/ALT/GGT mean levels were 24.4 (SD 9.8), 26 (SD 17) and 14.5 IU/L (SD 9.1), respectively. Patients were classified by TE in normal (<5 kPa), (N=34, 62%) mild liver fibrosis (5-7 kPa) (N=10, 18%) or moderate-severe liver fibrosis (>7 kPa), (N=11, 20%). Two patients (1 male, 1 female) (3.6%) discontinued treatment at 3 and 6 months. One had a worsening of spirometry (FEV1 reduction) and the other had a worsening of LS with a significant rise (>5x ULN) in liver enzyme levels. A significant mean TE reduction (Mean difference (MD) -0.46, p=0.046) was observed at month-6. Patients with normal TE showed no significant change in TE over time. In the 5-7 kPa group a reduction of mean TE was observed at month-6 (MD -0.69, p=0.059; adjMD -0.70, p=0.058), although the greater reduction has been observed at month-1 (MD -0.98, p=0.003, adjMD -0.98, p=0.04). Similarly, patients with stiffness>7 kPa showed a reduction of mean TE at month-1 (MD -1.22, p=0.077, adjMD -1.58, p=0.018) and at month-6 (MD -2.08, p=0.001, adjMD -2.07, p<0.001). Overall, ALT levels increase at month-1 (MD 13.22, p=0.005) and remained nearly stable at the 6 month follow-up (MD 10.45, p=0.029), with a similar pattern in all stiffness groups. The same trend was also observed for GGT levels, where there was an overall increase at month-1 (MD+ 4.6, p=0.001) that was almost stable at the 6 month follow-up (MD+3.3, p=0.019). A similar GGT trend was observed in all stiffness groups. A significant reduction in liver stiffness was present in all CFLD patients, especially during the first month of treatment, associated with a mild rise in ALT and GGT. The speed of this reduction suggests a rapid improvement in biliary excretion with a lower viscosity that might lead to an improvement in the bile duct damage. These data imply that, together with, or rather than, liver tests, LS may be monitored during CFTR modulator therapy to improve early detection of a CFLD response or progression.
Le terapie con modulatori del CFTR dovrebbero prevenire o migliorare l’epatopatia correlata alla fibrosi cistica (CFLD) correggendo il CFTR nei colangiociti. I dati sull’efficacia dei modulatori sulla CFLD rimangono limitati. Ad oggi, non sono stati riportati effetti sulla stiffness epatica. Abbiamo pertanto condotto uno studio di coorte prospettico monocentrico per valutare nel tempo la funzione epatica dei pazienti trattati con modulatori del CFTR. Sono stati arruolati tutti i pazienti con diagnosi di fibrosi cistica (FC) candidati a iniziare Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (gennaio 2021-agosto 2022). I pazienti sono stati valutati prima del trattamento e a 1, 3 e 6 mesi dall'inizio con esami ematochimici e con la misurazione della stiffness epatica (LSM), ottenuta mediante elastografia epatica (TE) al Fibroscan . I 55 pazienti presi in considerazione hanno un’età media di 17,7 anni (SD 4,9) e sono per il 49% di sesso maschile. Prima del trattamento, la LSM media era di 5,1 kPa (SD 1,8) e i livelli medi di AST/ALT/GGT erano rispettivamente 24,4 (SD 9,8), 26 (SD 17) e 14,5 UI/L (SD 9,1). I pazienti sono stati classificati in base alla LSM in fibrosi epatica assente (<5 kPa) (N=34, 62%), fibrosi epatica lieve (5-7 kPa) (N=10, 18%) e fibrosi epatica moderata-grave (>7 kPa), (N=11, 20%). Due pazienti (1 sesso maschile ,1 sesso femminile) (3,6%) hanno interrotto il trattamento al terzo e sesto mese. Il primo ha interrotto a causa di un peggioramento della spirometria (riduzione del FEV1) e l'altro per un peggioramento della stiffness epatica con un aumento significativo (>5x ULN) dei livelli degli enzimi epatici. Dopo sei mesi di terapia è stata osservata una riduzione significativa della LSM media (differenza media (MD) -0,46, p=0,046). I pazienti senza fibrosi non hanno mostrato cambiamenti significativi nel tempo. Nel gruppo con fibrosi epatica lieve è stata osservata una riduzione della LSM media al sesto mese (MD -0,69, p=0,059; adjMD -0,70, p=0,058), sebbene la riduzione maggiore sia stata osservata al primo mese (MD -0,98, p=0,003, adjMD -0,98, p=0,04). Analogamente, i pazienti con stiffness >7 kPa hanno mostrato una riduzione della LSM media al primo mese (MD -1,22, p=0,077, adjMD -1,58, p=0,018) e al sesto mese (MD -2,08, p=0,001, adjMD -2,07, p<0,001). Complessivamente, i livelli di ALT aumentano in maniera modesta dopo un mese (MD 13,22, p=0,005) e rimangono quasi stabili al sesto mese (MD 10,45, p=0,029), con un andamento simile in tutti i sottogruppi di fibrosi epatica. Lo stesso andamento è stato osservato anche per i livelli di GGT, dove si è registrato un aumento complessivo al primo mese (MD+ 4,6, p=0,001) che è rimasto quasi stabile al follow-up di 6 mesi (MD+3,3, p=0,019). L’andamento descritto delle GGT è stato osservato in tutti i gruppi di stiffness. Una riduzione significativa della stiffness epatica era presente in tutti i pazienti con CFLD, soprattutto durante il primo mese di trattamento, associata a un lieve aumento di ALT e GGT. La rapidità di questa riduzione suggerisce un rapido miglioramento dell'escrezione biliare con una minore viscosità che potrebbe portare a un miglioramento del danno ai dotti biliari. Questi dati implicano che, insieme ai test epatici, la valutazione della stiffness epatica può essere monitorata durante la terapia con modulatori CFTR per migliorare la diagnosi precoce della risposta o della progressione della CFLD.
EFFETTI DELLA TERAPIA CON MODULATORI DEL CFTR SULLA STIFFNESS EPATICA E SUL FLUSSO BILIARE: L’ESPERIENZA DI UN SINGOLO CENTRO
ZAGARIA, ANNA
2022/2023
Abstract
Le terapie con modulatori del CFTR dovrebbero prevenire o migliorare l’epatopatia correlata alla fibrosi cistica (CFLD) correggendo il CFTR nei colangiociti. I dati sull’efficacia dei modulatori sulla CFLD rimangono limitati. Ad oggi, non sono stati riportati effetti sulla stiffness epatica. Abbiamo pertanto condotto uno studio di coorte prospettico monocentrico per valutare nel tempo la funzione epatica dei pazienti trattati con modulatori del CFTR. Sono stati arruolati tutti i pazienti con diagnosi di fibrosi cistica (FC) candidati a iniziare Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (gennaio 2021-agosto 2022). I pazienti sono stati valutati prima del trattamento e a 1, 3 e 6 mesi dall'inizio con esami ematochimici e con la misurazione della stiffness epatica (LSM), ottenuta mediante elastografia epatica (TE) al Fibroscan . I 55 pazienti presi in considerazione hanno un’età media di 17,7 anni (SD 4,9) e sono per il 49% di sesso maschile. Prima del trattamento, la LSM media era di 5,1 kPa (SD 1,8) e i livelli medi di AST/ALT/GGT erano rispettivamente 24,4 (SD 9,8), 26 (SD 17) e 14,5 UI/L (SD 9,1). I pazienti sono stati classificati in base alla LSM in fibrosi epatica assente (<5 kPa) (N=34, 62%), fibrosi epatica lieve (5-7 kPa) (N=10, 18%) e fibrosi epatica moderata-grave (>7 kPa), (N=11, 20%). Due pazienti (1 sesso maschile ,1 sesso femminile) (3,6%) hanno interrotto il trattamento al terzo e sesto mese. Il primo ha interrotto a causa di un peggioramento della spirometria (riduzione del FEV1) e l'altro per un peggioramento della stiffness epatica con un aumento significativo (>5x ULN) dei livelli degli enzimi epatici. Dopo sei mesi di terapia è stata osservata una riduzione significativa della LSM media (differenza media (MD) -0,46, p=0,046). I pazienti senza fibrosi non hanno mostrato cambiamenti significativi nel tempo. Nel gruppo con fibrosi epatica lieve è stata osservata una riduzione della LSM media al sesto mese (MD -0,69, p=0,059; adjMD -0,70, p=0,058), sebbene la riduzione maggiore sia stata osservata al primo mese (MD -0,98, p=0,003, adjMD -0,98, p=0,04). Analogamente, i pazienti con stiffness >7 kPa hanno mostrato una riduzione della LSM media al primo mese (MD -1,22, p=0,077, adjMD -1,58, p=0,018) e al sesto mese (MD -2,08, p=0,001, adjMD -2,07, p<0,001). Complessivamente, i livelli di ALT aumentano in maniera modesta dopo un mese (MD 13,22, p=0,005) e rimangono quasi stabili al sesto mese (MD 10,45, p=0,029), con un andamento simile in tutti i sottogruppi di fibrosi epatica. Lo stesso andamento è stato osservato anche per i livelli di GGT, dove si è registrato un aumento complessivo al primo mese (MD+ 4,6, p=0,001) che è rimasto quasi stabile al follow-up di 6 mesi (MD+3,3, p=0,019). L’andamento descritto delle GGT è stato osservato in tutti i gruppi di stiffness. Una riduzione significativa della stiffness epatica era presente in tutti i pazienti con CFLD, soprattutto durante il primo mese di trattamento, associata a un lieve aumento di ALT e GGT. La rapidità di questa riduzione suggerisce un rapido miglioramento dell'escrezione biliare con una minore viscosità che potrebbe portare a un miglioramento del danno ai dotti biliari. Questi dati implicano che, insieme ai test epatici, la valutazione della stiffness epatica può essere monitorata durante la terapia con modulatori CFTR per migliorare la diagnosi precoce della risposta o della progressione della CFLD.| File | Dimensione | Formato | |
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