Valutazione della tollerabilità dei nuovi antiandrogeni orali (ARSI) nei pazienti con tumore prostatico avanzato.

Maria Teresa Schiavello, 872731, Thesis supervisor Paolo Gontero, thesis co-supervisor Oderda Marco: EVALUATION OF THE TOLERABILITY OF NEW ORAL ANTIANDROGENS (ARSI) IN PATIENTS WITH ADVANCED PROSTATE CANCER BACKGROUND Prostate cancer (PCa) is the most common cancer of the male sex in Western countries. Many patients with metastatic hormone-sensitive PCa progress to a castration-resistant form (mCRPC). The increased availability of drugs for mCRPC has raised important clinical-therapeutic questions; to date, there is no well-defined algorithm guiding therapeutic sequencing. New androgen receptor signal inhibitors (ARSIs) have been associated with adverse events such as asthenia, liver toxicity, and neurological toxicity in several clinical trials. OBJECTIVES This study aims to evaluate the efficacy and tolerability of ARSIs in the mCRPC setting, with a particular focus on treatment sequences in daily clinical practice. Efficacy was evaluated in terms of overall survival (OS) and time to treatment failure (TTF). PATIENTS AND METHODS We enrolled 255 patients in a retrospective study, collecting clinical, pathological, biochemical, radiological, and adverse event data (with severe CTCAE grade III and IV toxicities). Treatment sequences were analyzed using a Sankey diagram and classified into four groups (ARSI-ARSI, ARSI-DTX, DTX-ARSI, and DTX-CBZ). OS and TTF were evaluated with Kaplan-Meier survival curves and compared with the Log Rank test. RESULTS Response to first-line treatment showed stability or improvement in 85% of patients treated with Abiraterone, 89% with Enzalutamide, and 85% with Docetaxel. The median TTF was 9 months (95% CI 7.5-10.4) in patients treated with Abiraterone, 18 months (95% CI 12.5-23.4) with Enzalutamide and 8 months (95% CI 6.1-9.8) with Docetaxel (p < 0.001). In the second line, the response rate decreased, with median TTFs of 3, 4 and 4 months for Abiraterone, Enzalutamide and Docetaxel, respectively (p=0.453). The third line showed further reductions in treatment response. Overall survival analysis showed a mean OS of 35 (95% CI 29.0-42.7), 40 (95% CI 35.0-45.9) and 58 (95% CI 41.8-75.6) months with Enzalutamide, Abiraterone and Docetaxel, respectively (p =0.561). Comparing treatment sequences, ABI-ENZA showed a mean OS of 44 (95% CI 38.3-51.0) months versus 40 (95% CI 28.2-53.5) months of ENZA-ABI. In the comparison of sequences including ARSI and CT, the DTX-ARSI group showed an advantage over the others. However, none of these differences reached statistical significance (p >0.05). In terms of toxicity, Docetaxel showed a higher frequency of serious toxicities than ARSI in all treatment lines. The most common side effects were asthenia and cardiovascular toxicity for Abiraterone, asthenia and neurological disorders for Enzalutamide, and asthenia, hematologic and neurological toxicities for Docetaxel. CONCLUSIONS The results of this study confirm that, despite the absence of universal consensus on the best treatment sequence, the tolerability of ARSIs is generally superior to chemotherapy, positively influencing the choice of treatment for more comorbid patients. However, the need for specialized monitoring for cardiovascular and hepatic toxicities remains essential. The data analyzed in terms of TTF suggest an initial benefit with Enzalutamide, which is not maintained in subsequent lines.

Maria Teresa Schiavello, 872731, Relatore Paolo Gontero, Correlatore Oderda Marco: VALUTAZIONE DELLA TOLLERABILITA’ DEI NUOVI ANTIANDROGENI ORALI (ARSI) NEI PAZIENTI CON TUMORE PROSTATICO AVANZATO BACKGROUND Il tumore della prostata (PCa) è il tumore più comune del sesso maschile nei paesi occidentali. Molti pazienti con PCa metastatico sensibile agli ormoni progrediscono verso una forma resistente alla castrazione (mCRPC). L’aumento della disponibilità di farmaci per mCRPC ha sollevato importanti interrogativi clinico-terapeutici; ad oggi non esiste un algoritmo ben definito che guidi le sequenze terapeutiche. I nuovi inibitori del segnale del recettore androgenico (ARSI) sono stati associati ad eventi avversi come astenia, tossicità epatica, neurologica in diversi studi clinici. OBIETTIVI Questo studio mira a valutare l’efficacia e la tollerabilità degli ARSI nel setting mCRPC, con un focus in particolare sulle sequenze di trattamento nella pratica clinica quotidiana. L’efficacia è stata valutata in termini di sopravvivenza globale (OS) e tempo al fallimento del trattamento (TTF). PAZIENTI E METODI Abbiamo arruolato 255 pazienti in uno studio retrospettivo, raccogliendo dati clinici, patologici, biochimici, radiologici, ed eventi avversi (con tossicità gravi CTCAE grado III e IV). Le sequenze di trattamento sono state analizzate utilizzando un diagramma di Sankey e classificate in quattro gruppi (ARSI-ARSI, ARSI-DTX, DTX-ARSI e DTX-CBZ). OS e TTF sono state valutate con curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier e confrontate con il Log Rank test. RISULTATI La risposta al trattamento di prima linea ha mostrato stabilità o miglioramento nell’85% dei pazienti trattati con Abiraterone, 89% con Enzalutamide e 85% con Docetaxel. La mediana di TTF è stata di 9 mesi (95% CI 7.5-10.4) nei pazienti trattati con Abiraterone, 18 mesi (95% CI 12.5-23.4) con Enzalutamide e 8 mesi (95% CI 6.1-9.8) con Docetaxel (p <0.001). In seconda linea il tasso risposta è diminuito, con TTF mediano di 3, 4 e 4 mesi rispettivamente per Abiraterone, Enzalutamide e Docetaxel (p=0.453). La terza linea ha mostrato ulteriori riduzioni nella risposta al trattamento. L'analisi della sopravvivenza globale ha mostrato una OS media di 35 (95% CI 29.0-42.7), 40 (95% CI 35.0-45.9) e 58 (95% CI 41.8-75.6) mesi rispettivamente con Enzalutamide, Abiraterone e Docetaxel (p =0.561). Confrontando le sequenze di trattamento, ABI-ENZA ha mostrato una OS media di 44 (95% IC 38.3-51.0) mesi contro 40 (95% IC 28.2-53.5) mesi di ENZA-ABI. Nel confronto tra sequenze includendo ARSI e CT, il gruppo DTX-ARSI ha mostrato un vantaggio rispetto agli altri. Tuttavia, nessuna di tali differenze ha raggiunto significatività statistica (p >0.05). In termini di tossicità, Docetaxel ha evidenziato una maggiore frequenza di tossicità gravi rispetto agli ARSI in tutte le linee di trattamento. Gli effetti collaterali più comuni sono stati astenia e tossicità cardiovascolare per Abiraterone, astenia e disturbi neurologici per Enzalutamide, e astenia, tossicità ematologiche e neurologiche per Docetaxel. CONCLUSIONI I risultati di questo studio confermano che, nonostante l'assenza di un consenso universale sulla migliore sequenza terapeutica, la tollerabilità degli ARSI è generalmente superiore rispetto alla chemioterapia, influenzando positivamente la scelta del trattamento per pazienti più comorbidi. Resta comunque essenziale la necessità di monitoraggio specialistico per le tossicità cardiovascolari ed epatiche. I dati analizzati in termini di TTF suggeriscono un vantaggio iniziale con Enzalutamide, che non è mantenuto nelle linee successive.