In pediatric onco-haematology, there is increasing evidence that predisposing genetic factors can play a substantial causal role in the development of tumors. Such constitutive genetic alterations, or germline mutations, can be isolated or shaped into complex cancer predisposing syndromes (CPS). Currently, it is estimated that the percentage of pediatric cancers that develop in a context of CPS is about 7-10%. The incidence in pediatric neuro-oncological patients reaches about 15%. Among the CPS that are known to increase the risk of pediatric brain tumours, the main ones are: Neurofibromatosis type 1 and 2 (NF1, NF2), Li-Fraumeni syndrome (LFS), Constitutional mismatch repair deficiency (CMMRD), Gorlin syndrome (GS), and Rhabdoid tumour predisposition syndrome (RTPS). The analysis of germline genetics through next-generation sequencing (NGS) has expanded the repertoire of syndromes that predispose to pediatric brain tumors, but it has also led genetics and pediatric neuro-oncology to face new challenges, both of ethical and clinical nature. The study that is the object of this thesis responds to the increasing need to assess the presence of a genetic basis in pediatric neuro-oncology patients, for the sake of clinical interest even more than for scientific reasons. Our study sample included 37 pediatric patients diagnosed with brain tumours that were sent for genetic testing (48.6% males, 51.4% females and a median age at diagnosis of 6.2 years). Most patients were tested for the presence of germline mutations by means of a multigene panel that included 14 genes specifically known to predispose to the development of brain tumors and an additional 63 genes that are known to confer a more generic predisposition to cancer. Pathogenetic mutations were identified in the genes MUTYH (2 cases), CHEK2 (2), SUFU (1), STK11 (1) and PTPN11 (1) for a total of 7 pathogenetically mutated patients (18.9%); one or more variants of uncertain significance (VUS) were also detected in 13 patients (31.6%). Two subgroups of patients were identified based on the presence or absence of selection criteria (Jongmans'criteria) that suggested eligibility to perform the genetic test: the statistical analysis showed that, in the context of pediatric neuro-oncology, a universal genetic screening approach without any predefined selection criteria is justified and effective. In addition, in our study, a trend emerged, although not statistically significant, toward a higher likelihood of identifying CPS in younger patients (0-3 years): this should lead pediatric oncologists to pay special attention and sensitivity, both under a communicative and a scientific perspective, to the possible presence of CPS in very young patients. The results presented in our work underscore the importance of proposing genetic screening for the identification of CPS in an increasing number of pediatric patients with brain tumors. To validate these data, larger studies, structured in a prospective and multicentre fashion, are needed. The routine assessment of the presence of CPS in pediatric patients with brain tumor could become an important clinical tool; it would allow effective surveillance and oncologic monitoring measures to be implemented in long-term survivors and their families and it would help modulate antineoplastic therapies ad further personalize the clinical management of this group of patients.
In oncoematologia pediatrica, vi è sempre maggior evidenza che fattori genetici predisponenti svolgano un ruolo causale sostanziale nello sviluppo dei tumori. Tali alterazioni genetiche costitutive, o germline, possono essere isolate o configurarsi in complesse sindromi da predisposizione tumorale (cancer predisposing syndromes, CPS). Attualmente, si stima che la percentuale di tumori pediatrici che si sviluppano in un contesto di CPS sia circa del 7-10%. Il tasso d’incidenza in pazienti con neoplasie cerebrali raggiunge circa il 15%. Tra le CPS note che aumentano il rischio di sviluppare tumori cerebrali in età pediatrica le principali sono: la Neurofibromatosi di tipo 1 e 2 (NF1, NF2), la Sindrome di Li-Fraumeni (LFS), il Deficit costituzionale di mismatch repair (CMMRD), la Sindrome di Gorlin (GS), la Sindrome da predisposizione al tumore rabdoide (RTPS). L’analisi della genetica germline attraverso tecniche di next-generation-sequencing (NGS) ha ampliato il repertorio delle CPS pediatriche, ma ha anche portato la genetica e la neuroncologia pediatrica ad affrontare nuove sfide di carattere sia etico che clinico. Lo studio oggetto di questa tesi risponde all’esigenza sempre maggiore di valutare la presenza di una base genetica nei pazienti neuroncologici pediatrici, per un interesse clinico prima ancora che scientifico. Il campione dello studio include 37 pazienti pediatrici con diagnosi di tumore cerebrale inviati al test genetico (48,6% maschi, 51,4% femmine ed una mediana di età alla diagnosi di 6,2 anni). La maggior parte dei pazienti sono stati testati per la presenza di mutazioni germline per mezzo di un pannello multigenico comprendente 14 geni specificamente noti per predisporre lo sviluppo di tumori cerebrali e ulteriori 63 geni noti nel contesto di una più generica predisposizione al cancro. Sono state identificante mutazione patogenetiche nei geni MUTYH (2 casi), CHEK2 (2), SUFU (1), STK11(1) e PTPN11(1) per un totale di 7 pazienti positivi al per anomalie genetiche patologiche (18,9%); sono inoltre state evidenziate in 13 pazienti (31,6%) una o più varianti geniche di significato incerto (VUS). Sono stati identificati due sottogruppi di pazienti sulla base della presenza o assenza di criteri di selezione (Jongmans’criteria) per l’indicazione ad eseguire il test genetico: dall’analisi statistica è emerso che, nel contesto della neuroncologia pediatrica, risulta giustificato ed efficace un approccio di screening genetico universale senza criteri di selezione predefiniti. Inoltre, nel nostro studio è emersa una tendenza, pur non statisticamente significativa, ad una maggior probabilità di identificare CPS nei pazienti di età più bassa (0-3 anni): ciò dovrebbe indurre gli oncologi pediatri a porre particolare attenzione e sensibilità, dal punto di vista sia comunicativo che scientifico, alla ricerca di CPS in pazienti molto piccoli. I risultati presentati sottolineano l’importanza di proporre uno screening genetico per l’identificazione di CPS in un numero sempre maggiore di pazienti pediatrici con tumori cerebrali. Per validare questi dati sono necessari studi analoghi, ma strutturati in modo prospettico e multicentrico. La valutazione routinaria della presenza di CPS nei pazienti pediatrici con neoplasia cerebrale potrebbe divenire un importante strumento clinico; permetterebbe di attuare efficaci misure preventive di sorveglianza e di monitoraggio oncologico nei pazienti lungosopravviventi e nelle loro famiglie e di modulare le terapie antineoplastiche arrivando a personalizzare ulteriormente il percorso di diagnosi e la gestione delle sequele a lungo termine di questo gruppo di pazienti.
Sindromi di predisposizione al cancro in neuroncologia pediatrica
BELLO, GIORGIA
2022/2023
Abstract
In oncoematologia pediatrica, vi è sempre maggior evidenza che fattori genetici predisponenti svolgano un ruolo causale sostanziale nello sviluppo dei tumori. Tali alterazioni genetiche costitutive, o germline, possono essere isolate o configurarsi in complesse sindromi da predisposizione tumorale (cancer predisposing syndromes, CPS). Attualmente, si stima che la percentuale di tumori pediatrici che si sviluppano in un contesto di CPS sia circa del 7-10%. Il tasso d’incidenza in pazienti con neoplasie cerebrali raggiunge circa il 15%. Tra le CPS note che aumentano il rischio di sviluppare tumori cerebrali in età pediatrica le principali sono: la Neurofibromatosi di tipo 1 e 2 (NF1, NF2), la Sindrome di Li-Fraumeni (LFS), il Deficit costituzionale di mismatch repair (CMMRD), la Sindrome di Gorlin (GS), la Sindrome da predisposizione al tumore rabdoide (RTPS). L’analisi della genetica germline attraverso tecniche di next-generation-sequencing (NGS) ha ampliato il repertorio delle CPS pediatriche, ma ha anche portato la genetica e la neuroncologia pediatrica ad affrontare nuove sfide di carattere sia etico che clinico. Lo studio oggetto di questa tesi risponde all’esigenza sempre maggiore di valutare la presenza di una base genetica nei pazienti neuroncologici pediatrici, per un interesse clinico prima ancora che scientifico. Il campione dello studio include 37 pazienti pediatrici con diagnosi di tumore cerebrale inviati al test genetico (48,6% maschi, 51,4% femmine ed una mediana di età alla diagnosi di 6,2 anni). La maggior parte dei pazienti sono stati testati per la presenza di mutazioni germline per mezzo di un pannello multigenico comprendente 14 geni specificamente noti per predisporre lo sviluppo di tumori cerebrali e ulteriori 63 geni noti nel contesto di una più generica predisposizione al cancro. Sono state identificante mutazione patogenetiche nei geni MUTYH (2 casi), CHEK2 (2), SUFU (1), STK11(1) e PTPN11(1) per un totale di 7 pazienti positivi al per anomalie genetiche patologiche (18,9%); sono inoltre state evidenziate in 13 pazienti (31,6%) una o più varianti geniche di significato incerto (VUS). Sono stati identificati due sottogruppi di pazienti sulla base della presenza o assenza di criteri di selezione (Jongmans’criteria) per l’indicazione ad eseguire il test genetico: dall’analisi statistica è emerso che, nel contesto della neuroncologia pediatrica, risulta giustificato ed efficace un approccio di screening genetico universale senza criteri di selezione predefiniti. Inoltre, nel nostro studio è emersa una tendenza, pur non statisticamente significativa, ad una maggior probabilità di identificare CPS nei pazienti di età più bassa (0-3 anni): ciò dovrebbe indurre gli oncologi pediatri a porre particolare attenzione e sensibilità, dal punto di vista sia comunicativo che scientifico, alla ricerca di CPS in pazienti molto piccoli. I risultati presentati sottolineano l’importanza di proporre uno screening genetico per l’identificazione di CPS in un numero sempre maggiore di pazienti pediatrici con tumori cerebrali. Per validare questi dati sono necessari studi analoghi, ma strutturati in modo prospettico e multicentrico. La valutazione routinaria della presenza di CPS nei pazienti pediatrici con neoplasia cerebrale potrebbe divenire un importante strumento clinico; permetterebbe di attuare efficaci misure preventive di sorveglianza e di monitoraggio oncologico nei pazienti lungosopravviventi e nelle loro famiglie e di modulare le terapie antineoplastiche arrivando a personalizzare ulteriormente il percorso di diagnosi e la gestione delle sequele a lungo termine di questo gruppo di pazienti.| File | Dimensione | Formato | |
|---|---|---|---|
|
Tesi Giorgia Bello-Sindromi di predisposizione al cancro in neuroncologia pediatrica.pdf
non disponibili
Dimensione
2.32 MB
Formato
Adobe PDF
|
2.32 MB | Adobe PDF |
I documenti in UNITESI sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
https://hdl.handle.net/20.500.14240/2561