Emergenza SARS-CoV-2: una prospettiva sulle terapie future tra farmaci riposizionati e nuove strategie antivirali.

SARS-CoV-2 is the etiological agent of the ongoing coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak.This novel coronavirus, the seventh member of Coronaviridae family, has been isolated in December 2019, and it has been assessed to share several homologies with SARS-CoV, a coronavirus discovered in 2002/2003. Because of it, pathophysiology of COVID-19 closely resembles that of SARS-CoV infection, with aggressive inflammatory responses strongly implicated in the resulting damage to the airways. Therefore SARS-CoV-2 is mainly a respiratory virus: indeed, severe COVID-19 patients progress to acute respiratory distress syndrome (ARDS) with difficulty in breathing and low blood oxygen level. As a consequence of it, patients may succumb to secondary bacterial and fungal infection which can lead to respiratory failure. However, immune system is also involved in COVID-19 pathology: in response to the viral infection and to secondary infections a cytokine storm can be provoked inflicting a multi-organ damage. Among all the cases confirmed 77.8% are between 30 and 69 years and 51.4% are male, with 25.2% of patients that have at least one underlying medical condition like hypertension, chronic kidney disease and metabolic disease. Moreover, the number of hospitalized patients has arisen during the pandemic worldwide, increasing the need to find an effective therapy as fast as possible. Two therapeutic possibilities have been exploited: the first is represented by drug repurposing, i.e. the identification of a novel use for approved or investigational drugs that are outside the scope of the original medical indication including Remdesivir, Lopinavir/Ritonavir, Chloroquine and Hydroxychloroquine, immunomodulators etc… A second approach consists in the development of new antiviral molecules or strategies, specific against SARS-CoV-2 infection such as a clinical-grade soluble human ACE2 (the receptor recognized by the virus to start its infection), protease inhibitors and PAC-MAN antiviral strategy, a CRISPR-Cas-based technique. Here, an analysis of the benefits and disadvantages relating to both therapeutic perspectives is provided, with particular evidence regarding those drugs that show the most promising features.

SARS-CoV-2 è l'agente eziologico dell'emergenza COVID-19 in corso. Questo nuovo coronavirus, il settimo membro della famiglia dei Coronaviridae, è stato isolato a dicembre 2019, e sono state identificate diverse omologie con SARS-CoV, un coronavirus scoperto nel 2002/2003. Per questo motivo, la fisiopatologia di COVID-19 assomiglia molto a quella dell'infezione da SARS-CoV, con risposte infiammatorie aggressive fortemente implicate nel conseguente danno alle vie aeree. Pertanto SARS-CoV-2 è principalmente un virus respiratorio: infatti, i pazienti affetti da forme più gravi di COVID-19 progrediscono sviluppando la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) con difficoltà a respirare e bassi livelli di ossigeno nel sangue. Come conseguenza di ciò, i pazienti possono soccombere a causa di infezioni batteriche e fungine secondarie che possono portare all'insufficienza respiratoria. Tuttavia, anche il sistema immunitario è coinvolto nella patologia del COVID-19: in risposta all'infezione virale e alle infezioni secondarie una tempesta di citochine può essere provocata infliggendo un danno multiorgano. Tra tutti i casi confermati il 77,8% è compreso tra i 30 e i 69 anni e il 51,4% è di sesso maschile, con il 25,2% dei pazienti che hanno almeno una condizione medica accertata come l'ipertensione, malattie renali croniche e malattie metaboliche. Inoltre, il numero di pazienti ricoverati in ospedale è aumentato in tutto il mondo durante la pandemia, aumentando la necessità di trovare una terapia efficace il più velocemente possibile. Sono state sfruttate due possibilità terapeutiche: la prima è rappresentata dal riposizionamento dei farmaci, ovvero l'identificazione di un nuovo uso per farmaci approvati o in fase di sperimentazione che non rientrano nell'ambito dell'indicazione medica originale, tra cui Remdesivir, Lopinavir/Ritonavir, Clorochina e Idrossiclorochina, immunomodulatori, ecc... Un secondo approccio consiste nello sviluppo di nuove molecole o strategie antivirali, specifiche contro l'infezione da SARS-CoV-2 come un una forme ricombinante e solubile del recettore ACE2 (il recettore riconosciuto dal virus per iniziare l'infezione) già clinicamente approvata in fase 1, inibitori delle proteasi e la strategia antivirale PAC-MAN, una tecnica basata su CRISPR-Cas. Qui, viene fornita un'analisi sui benefici e svantaggi relativi ad entrambe le prospettive terapeutiche, in particolare le prove relative a quei farmaci che mostrano le caratteristiche più promettenti.