Ruolo dei livelli sierici di Vedolizumab nel predire la risposta clinica nelle malattie infiammatorie croniche intestinali: uno studio prospettico multicentrico

BACKGROUND: Medical treatment of chronic inflammatory bowel diseases (IBD) has developed over the years aiming at a target-therapy which now uses molecular-targeted drugs, such as vedolizumab (VDZ), recommended in moderate to severe forms of IBD, refractory to conventional therapy. Considering the high rate of cases in which the response to the drug is not ideal and also its cost, it is important to identify predictors of clinical efficacy with the aim of minimising the costs and maximising the benefits. Therapeutic drug monitoring (TDM) based on measuring VDZ trough levels (TL), as well as circulating neutralizing antibodies could be useful in this setting. OBJECTIVES: This prospective study aims at evaluating the association between VDZ TLs at week 24 (maintenance phase) and clinical and biochemical disease activity at the same time point and at week 52, in order to identify if these levels can predict clinical remission after twelve months of treatment. METHODS: The study has included patients, who started VDZ treatment between 2016 and 2022 at the IBD centres of Turin and Pisa. Patients were monitored through clinical scores (HBI and PMS) and laboratory tests (haemoglobin, CRP, faecal calprotectin) at the beginning of treatment, at 6 and 12 months. TDM has been performed at the second time point, within 24 hours from administering the next dose of the drug. Response to the treatment and clinical remission have been defined according to IOIBD criteria and predictors of 12-months clinical remission have been identified. RESULTS: All of 40 patients included (16 with Crohn’s disease, 24 with ulcerative colitis) have undergone a semi-annual follow-up, while only 35 have been to an annual evaluation. At the beginning of treatment the clinical disease activity was globally moderate, it became mild at the second time point and was found to be in remission after a year. The response rate (77%) and clinical remission rate (63%) at 6 and 12 months have been steady over. TDM performed at week 24 has found a mean of VDZ TLs of 79.3 μg/ml while no anti-VDZ antibodies have been found in the serum samples collected. Clinical remission after a year of treatment has been tested through logistic regression in order to identify predictive factors, which resulted in the clinical disease activity (PMS) and laboratory markers (haemoglobin and CRP) at 6 months, together with TDM. Clinical remission is inversely proportional to PMS (OR=0.47, p=0.02) and abnormal CRP levels (OR=0.24, p=0.04) and directly associated with haemoglobin concentration (OR= 1.86, p=0.02). As to TDM, VDZ TLs at the second time point are positive predictors of symptom remission at the next time point (OR=1.02, p=0.03). Higher concentrations at 43.1 μg/ml are associated with clinical outcome (SE 81.8%; SP 55.6%) and are positively correlated with laboratory test results, which include haemoglobin (r=0.36, p=0.03). CONCLUSIONS: Response to VDZ at the end of the first year of treatment can be predicted after the first 6 months with clinical evaluation and laboratory tests, as well as TDM: lower PMS scores, higher haemoglobin levels and quiescent inflammatory biomarkers together with higher serum drug concentrations allow to identify who will achieve clinical remission. On the contrary, patients with lower VDZ TLs are at risk of experiencing a loss of response, which could potentially be avoided through proactive use of TDM, aimed at guiding dose optimization.

BACKGROUND: Il trattamento medico delle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) negli anni ha subito un’evoluzione nell’ottica di mirare ad una target-therapy, che ad oggi si serve di farmaci a bersaglio molecolare come il vedolizumab (VDZ), indicato nelle forme moderate-gravi di malattia refrattaria alla terapia convenzionale. Considerando i tassi non ottimali di risposta al farmaco e il suo costo, individuare predittori di efficacia clinica ha lo scopo di massimizzare il rapporto costo-beneficio. Il therapeutic drug monitoring (TDM), basato sulla misurazione delle concentrazioni sieriche (trough levels, TL) del farmaco e degli anticorpi neutralizzanti presenti in circolo, si inserisce in questo contesto. OBIETTIVI: Il presente studio si è proposto di valutare prospetticamente l’associazione tra i TL di VDZ alla week 24 (fase di mantenimento) e l’attività clinica e biochimica allo stesso timepoint e alla week 52 al fine di definire se questi possano predire la remissione clinica a 12 mesi. MATERIALI E METODI: Sono stati inclusi nello studio i pazienti afferenti ai centri IBD di Torino e Pisa che hanno iniziato il trattamento con VDZ tra il 2016 e il 2022. Questi sono stati monitorati attraverso parametri clinici (HBI e PMS) e laboratoristici (emoglobina, PCR e calprotectina fecale) all’inizio del trattamento, dopo 6 e 12 mesi. Al secondo timepoint, entro 24 ore dalla somministrazione della dose di farmaco successiva, è stato effettuato il TDM. La risposta al trattamento e la remissione clinica sono state definite secondo i criteri IOIBD e sono stati individuati i predittori di remissione clinica dopo un anno di terapia. RISULTATI: Dei 40 pazienti reclutati (16 con malattia di Crohn, 24 con colite ulcerosa), tutti hanno eseguito il follow-up semestrale e solo una parte (35) lo ha completato con la visita annuale. All’inizio del trattamento l’attività clinica di malattia era globalmente moderata, diventando lieve al secondo timepoint e in remissione dopo un anno. I tassi di risposta (77%) e remissione clinica (63%) sono risultati stabili a 6 e 12 mesi. Il TDM eseguito alla week 24 ha riscontrato TL medi di VDZ pari a 79.3 μg/ml e in nessuno dei campioni sierici analizzati sono stati riscontrati Ab anti-VDZ. La remissione clinica dopo un anno di trattamento è stata analizzata tramite regressione logistica al fine di individuarne i fattori predittivi, risultati essere l’attività clinica (PMS) e laboratoristica (emoglobina e PCR) a 6 mesi, insieme al TDM. La remissione clinica dipende inversamente dal PMS (OR=0.47, p=0.02) e da una PCR fuori dal range di normalità (OR=0.24, p=0.04) e direttamente dalla concentrazione di emoglobina (OR=1.86, p=0.02). In merito al TDM, i livelli di VDZ al secondo timepoint sono predittori positivi di remissione dei sintomi al timepoint successivo (OR=1.02, p=0.03) – concentrazioni superiori a 43.1 μg/ml si associano all’outcome clinico con una SE dell’81.8% e una SP del 55.6% – e sono correlati positivamente al quadro laboratoristico, in cui rientra l’emoglobina (r=0.36, p=0.03). CONCLUSIONI: La risposta a VDZ alla fine del primo anno di trattamento può essere predetta dopo i primi sei mesi sia grazie ad indicatori clinico-laboratoristici sia attraverso il TDM: punteggi più bassi di PMS, valori più alti di emoglobina e biomarkers infiammatori spenti, insieme a concentrazioni sieriche di farmaco più elevate permettono di individuare chi otterrà una remissione dei sintomi. Al contrario, i pazienti con bassi TL di VDZ rischiano di andare incontro ad una perdita di risposta, potenzialmente evitabile con un uso proattivo del TDM, atto a guidare l’ottimizzazione della dose di farmaco somministrata.