Visinin like protein-1 e Neurogranina liquorali come biomarker di danno neuronale e sinaptico nella Malattia di Alzheimer

BACKGROUND: Alzheimer's disease (AD) is the most frequent form of dementia in the world and is therefore a major health problem. It is a neurodegenerative disease with a progressive course, whose main pathogenetic events are the accumulation of β amyloid and tau protein. Clinically, one speaks of an 'Alzheimer continuum' to emphasise the dynamic course of the disease. Diagnosis is based on clinical criteria, although since 2018, the AT(N) classification has been introduced, which, thanks to the use of biomarkers, has made it possible to define the pathology as a biological process. Treatment is mostly symptomatic, but in recent years drugs capable of modifying the history of the disease (disease modifying) are also emerging. Diagnostic research is making considerable progress and several new potential liquid and plasma biomarkers are emerging. Several studies have focused on Vilip-1 and neurogranin, markers that could improve the definition of synaptic damage in dementia and AD in particular. OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate the distribution of liquoral Vilip-1 and neurogranin values in patients with AD-associated neurocognitive disorder, non-AD-associated, and in the control group, to highlight any correlations between their values and those of other biomarkers, and to assess their diagnostic potential. MATERIALS AND METHODS: 92 patients belonging to three groups were enrolled: AD (n=35), non-AD (n=36) and controls (n=21). All patients underwent lumbar puncture at the Department of Neuroscience, University of Turin. Core biomarkers of AD and other markers, including Vilip-1 and neurogranin, were assayed on CSF samples. Additional anamnestic and neuropsychological continuous numeric variables and anamnestic dichotomous categorical variables were then examined. RESULTS: Vilip-1 and neurogranin were increased in AD patients compared to the other groups and this difference was statistically significant. In the AD group, the correlations between Vilip-1, neurogranin and the core biomarkers of AD, in particular t-Tau and p-Tau, were confirmed as statistically significant. The best correlation was obtained for both Vilip-1 (r=0.627) and neurogranin (0.644) with t-tau; partially similar correlations were found in non-AD (Vilip-1 vs t-tau r=0.681), (NG vs t-tau r=0.615). The diagnostic performance of the two tests was then examined using ROC curves and both markers showed significant validity (AUC >0.5). For Vilip-1 the test showed modest sensitivity and specificity when comparing AD and controls and AD and non-AD; neurogranin showed slightly better values than Vilip-1 but still lower than other biomarkers such as t-tau. CONCLUSIONS: insufficient evidence was collected to justify the clinical use of Vilip-1 and neurogranin in the differential diagnosis of NCD. However, the association between neurogranin, Vilip-1 and t-tau underlines their nature as biomarkers of neuronal and synaptic damage. This association merits further investigation by expanding the sample and introducing more sophisticated statistical analyses, given the possibility of future testing of these biomarkers as an early index of response to disease-modifying drug therapies.

CONTESTO: la malattia di Alzheimer (AD) rappresenta la più frequente forma di demenza al mondo e figura, dunque, tra i principali problemi sanitari. È una patologia neurodegenerativa con andamento progressivo, i cui principali eventi patogenetici sono rappresentati dall’accumulo di β amiloide e proteina tau. Clinicamente, si parla di “Alzheimer continuum”, per sottolineare l’andamento dinamico della patologia. La diagnosi è basata su criteri clinici, anche se dal 2018 è stata introdotta la classificazione AT(N) che grazie all’utilizzo di biomarcatori, ha permesso di definire la patologia come processo biologico. La terapia è per lo più sintomatica ma negli ultimi anni stanno emergendo anche farmaci in grado di modificare la storia della patologia (disease modifying). La ricerca in ambito diagnostico sta facendo progressi notevoli e si stanno affermando diversi nuovi potenziali biomarker liquorali e plasmatici. Diversi studi si sono soffermati su Vilip-1 e neurogranina, marcatori che potrebbero migliorare la definizione di danno sinaptico e nelle demenze e in particolare nell’AD. OBIETTIVI: l’obiettivo dello studio è stato quello di valutare la distribuzione dei valori di Vilip-1 e neurogranina liquorali nei pazienti con disturbo neurocognitivo associato ad AD, non associato ad AD, ed in gruppo di controlli, evidenziare eventuali correlazioni tra i loro valori e quelli di altri biomarker, nonché valutare le loro potenzialità diagnostiche. MATERIALI E METODI: sono stati arruolati 92 pazienti appartenenti a tre gruppi: AD (n=35), non AD (n=36) e controlli (n=21). Tutti i pazienti sono stati sottoposti a puntura lombare presso il Dipartimento di Neuroscienze dell’Università di Torino. Sui campioni di liquor sono stati dosati i core biomarkers di AD e altri marcatori, tra cui Vilip-1 e neurogranina. Sono state quindi esaminate ulteriori variabili numeriche continue anamnestiche e neuropsicologiche, e variabili categoriche dicotomiche anamnestiche. RISULTATI: Vilip-1 e neurogranina sono risultati aumentati nei pazienti AD rispetto agli altri gruppi e tale differenza è risultata statisticamente significativa. Nel gruppo AD sono state confermate come statisticamente significative le correlazioni tra Vilip-1, neurogranina e i core biomarker di AD, in particolare t-Tau e p-Tau. La correlazione migliore è stata ottenuta sia per Vilip-1 (r=0,627) che per neurogranina (0,644) con t-tau; Correlazioni parzialmente simili si sono riscontrate nei non AD (Vilip-1 vs t-tau r=0,681), (NG vs t-tau r=0,615). Sono state quindi esaminate le performance diagnostiche dei due test tramite curve ROC ed entrambi i marcatori hanno evidenziato una validità significativa (AUC >0,5). Per Vilip-1 il test ha dimostrato sensibilità e specificità modesta nel confronto tra AD e controlli e tra AD e non AD; la neurogranina ha dimostrato valori leggermente migliori di Vilip-1 ma comunque inferiori ad altri biomarker come t-tau. CONCLUSIONI: non sono state raccolte prove sufficienti per giustificare l’utilizzo clinico di Vilip-1 e neurogranina nella diagnosi differenziale dei NCD. Tuttavia, l’associazione tra neurogranina, Vilip-1 e t-Tau, sottolinea la loro natura di biomarker di danno neuronale e sinaptico. Tale associazione merita di essere ulteriormente approfondita mediante ampliamento del campione e introduzione di analisi statistiche più sofisticate, vista la possibilità di sperimentare in futuro tali biomarker come indice precoce di risposta alle terapie con farmaci disease-modifying.