Alterazioni genetiche germinali predisponenti il tumore di Wilms

GERM LINE GENETIC ALTERATIONS PREDISPOSING WILMS CANCER Introduction Wilms cancer (TW) is the most common renal cancer in childhood and in more than 15% of cases is associated with a germ-predisposing pathogenetic mutation. An increasing number of malformative syndromes are associated with an increased risk of TW. Aim The aim of this study was to test epi/germ line genetics in patients diagnosed with renal cancer and make a genotype-phenotype correlation. Materials and methods The 53 patients included were diagnosed at the SC of Pediatric Oncohematology in Turin from 2010 to 2023. A joint evaluation between oncologist and geneticist made it possible to identify the most appropriate genetic analysis based on clinical phenotype (methylation analysis of the chromosomal region 11p15.5, Next Generation Sequencing on gene panel, CGH-Array, clinical exoma). After the genetic analysis, all patients with abnormalities underwent a multidisciplinary examination to define the clinical implications of the genetic results and offer genetic counselling to the whole family. Results The epi/genetic germ line analysis allowed to characterize six patients (11.3%) with malformative syndromes (2 Beckwith-Wiedemann, 1 Malan syndrome, 1 striated osteopathy, 1 Phelan-McDermid syndrome and 1 Mulibrey dwarfism). Of the 47 non-syndromic, two present nephropathy with pathogenetic variants of WT1 (3.7%); the remaining ones have been subjected to NGS with identification of variants probably pathogenetic to load of the genes REST, NTHL1, POT1, PTEN and DICER1 (9,4%). A pathogenetic variant of the FH gene suggestive of hereditary leiomyosis has been identified in a patient with renal cell carcinoma; Following recurrence of the disease, the patient underwent a combination therapy with Pembrolizumab and Axitinib with excellent response similar to another single case reported in the literature. Conclusion Targeted genetic analysis in patients with TW has identified a total alteration in 24.4% of cases, exceeding the data reported in the literature. About half of these cases have complex predisposing syndromes with clinical implications additional to oncological risk. This information makes it possible to significantly modify the therapeutic process (e.g. conservative surgery, use of new drugs) in order to offer the best prognostic possibilities as well as a significant reduction of what may be complications in the long-term follow up. Moreover, they allow an adequate management of the clinical implications that a complex syndrome may require also in terms of specific follow up. The extension of the case studies with national and international studies represents an important future objective in order to better define the genetic basis of TW and to guarantee patients an optimal quality of life as well as healing.

ALTERAZIONI GENETICHE GERMINALI PREDISPONENTI IL TUMORE DI WILMS Introduzione Il tumore di Wilms (TW) è il tumore renale più frequente nell’infanzia e in più del 15% dei casi è associato ad una mutazione patogenetica predisponente a livello germinale. Un numero crescente di sindromi malformative risultano associate ad un aumentato rischio di TW. Obiettivo L’obiettivo di questo studio è stato quello di sottoporre ad analisi epi/genetica germinale i pazienti con diagnosi di tumore renale ed effettuare una correlazione genotipo-fenotipo. Materiali e metodi I 53 pazienti inclusi sono stati diagnosticati presso la SC di Oncoematologia Pediatrica di Torino dal 2010 al 2023. Una valutazione congiunta tra oncologo e genetista ha permesso di identificare l’analisi genetica più adeguata in base al fenotipo clinico (analisi di metilazione della regione cromosomica 11p15.5, Next Generation Sequencing su pannello di geni, CGH-Array, esoma clinico). Dopo l’analisi genetica tutti i pazienti con alterazioni sono stati sottoposti ad una visita multidisciplinare per definire le implicazioni cliniche dei risultati genetici e offrire un counselling genetico a tutta la famiglia. Risultati L’analisi epi/genetica germinale ha permesso di caratterizzare sei pazienti (11,3%) con sindromi malformative (2 Beckwith-Wiedemann, 1 sindrome di Malan, 1 osteopatia striata, 1 sindrome di Phelan-McDermid e 1 Nanismo Mulibrey). Dei 47 non sindromici, due presentano nefropatia con varianti patogenetiche di WT1 (3,7%); i restanti sono stati invece sottoposti a NGS con identificazione di varianti verosimilmente patogenetiche a carico dei geni REST, NTHL1, POT1, PTEN e DICER1 (9,4%). In un paziente con carcinoma a cellule renale è stata identificata una variante patogenetica del gene FH suggestiva per leiomiomatosi ereditaria; in seguito a recidiva di malattia, il paziente è stato sottoposto ad una terapia combinata con Pembrolizumab e Axitinib con ottima risposta analogamente ad un altro singolo caso riportato in letteratura. Conclusioni L’analisi genetica mirata nei pazienti con TW ha permesso di identificare una alterazione complessivamente nel 24,4% dei casi, superiore ai dati riportati in letteratura. Tra questi circa la metà dei casi presenta sindromi predisponenti complesse con implicazioni cliniche aggiuntive al rischio oncologico. Tali informazioni permettono di modificare in modo significativo l’iter terapeutico (es. chirurgia conservativa, impiego di nuovi farmaci) al fine di offrire le migliori possibilità prognostiche oltre che una riduzione significativa di quelle che possono essere le complicanze nel follow up a lungo termine. Inoltre, permettono una adeguata gestione delle implicazioni cliniche che una sindrome complessa può richiedere anche in termini di follow up specifico. L’ampliamento della casistica con studi a livello nazionale ed internazionale rappresenta un obiettivo futuro importante al fine di definire più correttamente le basi genetiche del TW e garantire ai pazienti oltre che la guarigione anche una qualità di vita ottimale.