Glomerulonefrite fibrillare: sfide diagnostiche, criticità e prospettive terapeutiche innovative

Background: Fibrillary glomerulonephritis (FGN) is a rare disorder with poor renal prognosis. Therapeutic strategies, particularly the use of immunosuppressive drugs, are debated. Setting & participants: 17 adults with fibrillary GN referred to nephrology unit in Turin San Giovvani Bosco Hospital retrospectively studied between 1996 and 2024 were included. All patient were given a immunosuppressive therapy with Anti-CD20 agents. 11 out of 17 patients were given Rituximab alone, 6 out of 17 were given IBCDT (Intensive B cell depletion therapy) protocol. Outcomes & measurements: For the purpose of outcome analysis and treatment responses the following definitions were used: complete remission (CR), remission of proteinuria to <0.5g/day with normal renal function; partial remission (PR), reduction in proteinuria by ≥50% with stable renal function (no more than a 20% increase in serum creatinine); persistent renal dysfunction (PRD), failure to meet criteria for either CR or PR but not reaching ESKD, including patients with unremitting proteinuria or progressive chronic kidney disease (no response); end stage kidney disease (ESKD), requiring renal replacement therapy. Results: Five women and twelve men with a median age of 54 years (range 32 – 69) were studied. The mean age of female and male subjects was respectively 52 and 55. At the time of diagnosis most patients had hypertension. The commonest sign was lower-limb edema. Microhematuria was almost invariably present together with proteinuria. The median protein excretion was 2.6 g/day (range 0.6 – 10.1) and nephrotic range proteinuria was observed in 8 (47%) patients. The median serum creatinine was 1.3 mg/dL (0.6-8.2). Severe renal insufficiency (creatinine ≥ 2,5 mg/dL) was observed in 4 cases whereas 41% of subjects had normal function. With regard to comorbidities about 50% of patients had a concurrent condition including autoimmune disease (Rheumatoid Arthritis, Graves’ disease), malignancy (renal cancer), COPD or type 2 diabetes. Two patients had hepatitis C virus infection without evidence of serum cryoglobulins. Three subjects had a concurrent kidney disease (2 membranous nephropathies and one case of renal vasculitis). All patients were tested and no monoclonal proteins were found by immunofixation. In group 1 (RTX + ofatumumab monotherapy), four patients obtained an overall response (2 complete response and 2 partial response) and 7 patients resulted non responder; in group 2 (IBCDT), five out of 6 patients obtained an overall response (3 complete response and 2 partial response) (p=0.0064). All patients with an overall response had a percentage of sclerotic glomeruli ≤ 40%, only two responder patients had percentage of sclerotic glomeruli ≥ 40%. Median follow-up was 41 months (range 6-276). During follow-up 8 out of 17 patients underwent a second biopsy due to a relapse or non response at the first line therapy. Conclusions: Small studies suggested rituximab might be a useful therapeutic agent to stabilize disease in FGN. The present report on the largest series of patients treated with Rituximab even evaluated in literature confirms FGN to be mainly a B-cell driven disorder, and provides evidence that 1st) FGN can be effectively managed using a deep depletion of CD19+ B lymphocytes, 2nd) the disease is highly progressive and probably requires a prolonged maintenance treatment, and 3rd) early diagnosis is critical for the long term outcome since significant glomerulosclerosis at the time of the first biopsy precludes the possibility to reverse or stabilize the course of the disease

Background: la glomerulonefrite fibrillare (GNF) è una rara patologia con una scarsa prognosi renale. Le strategie terapeutiche, in particolare l’uso di farmaci immunosoppressivi sono dibattute. Soggetti: 17 adulti con GNF, seguiti presso l’ospedale San Giovanni Bosco di Torino tra il 1996 e il 2024 sono stati inclusi in questo studio e studiati retrospettivamente. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a protocolli di immunosoppressione con farmaci anti CD-20. 11 pazienti sono stati trattati con Rituximab in monoterapia, 6 pazienti con il protocollo IBCDT (Intensive B-cell depletion therapy) Risultati: Sono stati studiati cinque donne e dodici uomini con un'età mediana di 54 anni (intervallo 32 - 69). L'età media dei soggetti di sesso femminile e maschile era rispettivamente di 52 e 55 anni. Al momento della diagnosi la maggior parte dei pazienti presentava ipertensione. Il segno più comune era l'edema agli arti inferiori. La microematuria era quasi invariabilmente presente insieme alla proteinuria. Il valore di proteinuria mediano era di 2,6 g/giorno (intervallo 0,6 - 10,1) e la proteinuria in range nefrosico è stata osservata in 8 (47%) pazienti. La creatinina sierica mediana era di 1,3 mg/dL (0,6-8,2). L'insufficienza renale grave (creatinina ≥ 2,5 mg/dL) è stata osservata in 4 casi, mentre il 41% dei soggetti aveva una funzione renale normale. Per quanto riguarda le comorbilità, circa il 50% dei pazienti presentava una condizione medica concomitante, tra cui malattia autoimmune (artrite reumatoide, malattia di Graves), neoplasie (cancro renale), BPCO o diabete di tipo 2. Due pazienti avevano un'infezione da virus dell'epatite C senza evidenza di crioglobuline sieriche. Tre soggetti avevano una malattia renale concomitante (2 nefropatie membranose e un caso di vasculite renale). In nessun paziente sono state riscontrate proteine monoclonali con l’immunofissazione sierica e urinaria. Nel gruppo 1 (monoterapia con RTX), quattro pazienti hanno ottenuto una risposta (2 risposte complete e 2 risposte parziali) e 7 pazienti non hanno ottenuto una risposta; nel gruppo 2 (IBCDT), cinque dei 6 pazienti hanno ottenuto una risposta (3 risposte complete e 2 risposte parziali) (p=0.0064) Tutti i pazienti che hanno ottenuto una risposta avevano una percentuale di glomeruli sclerotici ≤ 40%, solo due pazienti con risposta avevano una percentuale di glomeruli sclerotici ≥ 40%. Il follow-up mediano è stato di 41 mesi (range 6-276). Durante il follow-up, 8 dei 17 pazienti sono stati sottoposti a una seconda biopsia a causa di una recidiva o di una mancata risposta alla terapia di prima linea. Conclusione: Piccoli studi hanno suggerito che il rituximab potrebbe essere un utile agente terapeutico per stabilizzare la malattia nella FGN. Il presente studio, sulla più grande serie di pazienti trattati con rituximab mai riportata in letteratura, conferma che la GNF è principalmente una malattia sostenuta dalle cellule B e fornisce prove che: 1) la GNF può essere gestita efficacemente ottendendo una deplezione profonda dei linfociti B CD19+, 2) la malattia è altamente progressiva e probabilmente richiede un trattamento di mantenimento prolungato, e 3) la diagnosi precoce è critica per l'esito a lungo termine poiché una significativa sclerosi glomerulare al momento della prima biopsia preclude la possibilità di invertire o stabilizzare il decorso della malattia.