Ruolo della metalloproteinasi di matrice 9 come potenziale molecola a valore prognostico in pazienti affetti da tumore colo-rettale sottoposti a chirurgia resettiva

Colorectal carcinoma is among the most common malignant tumours worldwide and it is a major cause of cancer-related deaths. Matrix metalloproteinase 9 (MMP9), a zinc-dependent endopeptidase within the MMP family, has been found to be overexpressed in colorectal cancer. MMP9 is considered a key element in tumour progression through the extracellular matrix, in the regulation of tumour microenvironment as well as in the enhancement of inflammation-related processes during carcinogenesis. However, its possible usefulness in daily clinical practice remains to be explored. The aim of this study was to define the prognostic significance of MMP9 serum level in colorectal cancer patients before surgery. The diagnostic value of MMP9 and its correlation with the markers of inflammation CRP (C reactive protein) and IL8 (interleukin 8) were also investigated. 76 colorectal cancer patients were recruited. Serum MMP9, CEA (carcinoembryonic antigen), CA19-9 (carbohydrate antigen 19-9), IL8 and CRP levels were analyzed before surgery. The presence of metastatic disease was assessed up to 12 months after surgery. Our findings suggest that preoperative MMP9 serum level has limited prognostic value, as demonstrated by areas under ROC curves (AUC < 0.6), while CEA and CA19-9 level have a better prognostic performance (AUC > 0.6). However, if the MMP9 is higher than the median value, patients develop metastasis sooner even at lower pathologic stages. MMP9 serum level is higher in colorectal cancer patients than in a control group of 44 healthy subjects, and proves to be a good diagnostic test (AUC = 0.7). The correlation found between MMP9 and IL8 and between MMP9 and CRP supports the hypothesis that combined quantification of these molecules is a reliable index of inflammation-related processes during tumorigenesis.

Il carcinoma colo-rettale è tra le prime cause di morte per neoplasia nelle nazioni industrializzate e la sua incidenza sta crescendo nei paesi in via di sviluppo parallelamente alla diffusione di uno stile di vita sedentario. Numerose evidenze indicano che l'infiammazione svolge un ruolo centrale nello sviluppo e nella progressione di questo tumore. Le metalloproteinasi di matrice (MMP), un'ampia famiglia di endopeptidasi, sono coinvolte nei processi fisiologici di rimodellamento tissutale e nella regolazione della cancerogenesi. All'interno del microambiente stromale peritumorale, le MMP sono prodotte dalle cellule non neoplastiche coinvolte nei processi infiammatori e regolano gli eventi precoci e tardivi della cancerogenesi. La MMP9 ricopre un ruolo rilevante nello sviluppo del carcinoma colo-rettale. La sua espressione sembra aumentare in modo parallelo alla progressione della neoplasia. Inoltre la MMP9 partecipa attivamente allo sviluppo dello stato infiammatorio associato al tumore: amplifica l'effetto della IL8, che a sua volta ne induce la produzione. Tuttavia il valore clinico della MMP9 deve ancora essere accertato. Lo scopo principale di questa tesi sperimentale è stato quello di valutare il valore prognostico della MMP9, correlando il suo livello sierico preoperatorio al decorso clinico di una popolazione di pazienti affetti da carcinoma del colon-retto fino a 9 mesi di distanza dall'intervento di resezione chirurgica. Parallelamente sono stati indagati il ruolo della MMP9 come marcatore diagnostico ed il rapporto tra la MMP9 e gli indici di flogosi IL8 e PCR. Lo studio è stato condotto su una popolazione di 76 soggetti affetti da carcinoma colorettale. Sono stati valutati i livelli sierici preoperatori di MMP9 e IL8. Gli stessi parametri sono stati valutati su una popolazione di controllo di 44 soggetti sani. Inoltre sono stati raccolti i valori ematici di CEA, CA19-9 e PCR, sia prima dell'intervento chirurgico, sia a distanza di 1, 6 e 9 mesi L'insorgenza di metastasi è stata verificata ad 1, 6, 9 e 12 mesi dall'intervento chirurgico. In accordo con la letteratura, il livello sierico preoperatorio della MMP9 è risultato essere un buon test diagnostico (area under the curve ¿ AUC=0.7). Il suo valore medio è risultato superiore nei casi rispetto ai controlli (p<0.0001), ma non sono state rilevate differenze significative tra i diversi stadi di malattia. Questo studio ha rilevato uno scarso valore prognostico del livello sierico preoperatorio della MMP9 circa l'insorgenza di metastasi (AUC sempre <0.6), a differenza dei livelli sierici preoperatori di CEA e CA19-9 che sembrano possedere una discreta capacità prognostica (AUC>0.6), ma solo ad alcuni intervalli di tempo dal'intervento chirugico. Tuttavia l'utilizzo della mediana dei livelli sierici come valore soglia ha permesso di individuare un maggiore rischio di metastatizzazione nel gruppo sperimentale con le concentrazioni di MMP9 superiori a questo cut-off. Inoltre, la correlazione positiva identificata tra i livelli sierici di MMP9, IL8 e PCR conferma i risultati di recenti lavori, che identificano nella combinazione di questi parametri un indice affidabile dei processi flogistici tumorali. I dati preliminari ottenuti hanno indotto ad inserire questa tesi in un progetto di ricerca più ampio in corso di definizione, che possa aumentarne la solidità statistica ed estendere l'analisi ad altre MMP e citochine.