REVISIONE DEI CUT-OFF DI GH BMI DIPENDENTI AL TEST GHRH + ARGININA PER LA DIAGNOSI DI DEFICIT DI GH NELL’ADULTO UTILIZZANDO UN GOLD STANDARD CLINICO.

Introduction. The diagnosis of growth hormone deficiency (GHD) in adults depends on the demonstration of a reduced peak serum GH level in response to one or more GH stimulation tests. It is known that overweight, a condition with increasing prevalence in the general population, is characterized by a reduced response of GH to any type of stimulation test. For this reason, it is essential to have BMI-dependent normality cut-off for the correct interpretation of the somatotropic axis response to different stimulation tests. Currently, specific BMI-related cut-offs are available in the literature for many, but not all, stimulation tests of somatotropic function. Furthermore, it should be considered that all previous studies that have tried to identify diagnostic cut-offs for GHD based on BMI have evaluated the GH response to various stimulation tests by comparing the response of patients who are certainly GHD with normal subjects. This approach is exposed to a possible risk of over-diagnosis of GHD, leading to improper prescription of a therapy that is expensive and burdened with possible long-term side effects. On the other hand, the proportion of patients with low GH response to provocative tests increases with the number of other pituitary hormone deficiencies, which is why in panhypopituitary patients GH stimulation tests may be unnecessary to diagnose GH deficiency. Purpose. To re-evaluate the diagnostic cut-offs of GH response to GHRH+ arginine (ARG) test related to BMI, considering the patients’ pituitary function as the gold standard for the diagnosis of GHD. Methods. The GH responses to GHRH+ ARG were studied in 358 patients with history of hypothalamic-pituitary disease. GHD was defined by the presence of at least 3 other pituitary deficits (n= 223), while a preserved somatotropic function was defined by the lack of other pituitary deficits and an IGF-I SDS ≥ 0 (n= 135). The cut-off with the best sensitivity (SE) and specificity (SP) was identified for each BMI category using the ROC curve analysis. To avoid over-diagnosis of GHD we subsequently searched for the cut-offs with a SP ≥ 95%. Results. The best GH cut-off was 8.0 μg/l (SE 95%, SP 100%) in lean, 7.0 μg/l (SE 97.3%, SP 82.8%) in overweight, and 2.8 μg/l (SE 84.3%, SP 91.7%) in obese subjects. The cut-off with a SP ≥ 95% was 2.6 μg/l (SE 68.5%, SP 96.6%) in overweight and 1.75 μg/l (SE 70.0%, SP 97.2%) in obese subjects. Conclusions. This is the first study that evaluates the diagnostic cut-offs of GH response to GHRH+ ARG related to BMI using a clinical definition of GHD as gold standard. The results suggest that with this new approach, the GHRH+ ARG cut-offs should be revised to avoid GHD over-diagnosis.

Introduzione. La diagnosi di deficit di GH (GHD) nell’adulto si basa sulla dimostrazione di una ridotta risposta dell'ormone somatotropo a uno o più test di stimolo. È noto che l'eccesso ponderale, condizione a sempre maggior prevalenza nella popolazione generale, si caratterizza per una ridotta risposta del GH ad ogni tipo di test di stimolo. Per questo motivo è essenziale disporre di cut-off di normalità BMI dipendenti per la corretta interpretazione della risposta dell’asse somatotropo ai diversi test di stimolo. Ad oggi in letteratura sono disponibili specifici cut-off BMI relati per molti, ma non per tutti i test di stimolo della funzione somatotropa. Inoltre, si deve tenere in considerazione che tutti i precedenti studi che hanno cercato di identificare i cut-off diagnostici per GHD in funzione del BMI hanno valutato la risposta del GH ai diversi test di stimolo comparando la risposta di pazienti sicuramente affetti da GHD con quella di soggetti normali; tale approccio è gravato da una possibile rischio di sovradiagnosi di GHD con conseguente impropria prescrizione di una terapia che risulta costosa e gravata da possibili effetti collaterali a lungo termine. D'altra parte, la proporzione di pazienti con ridotta risposta del GH ai test di stimolo aumenta con il numero di altri deficit ipofisari, motivo per cui nei pazienti con panipopituitarismo i test di stimolo non sono necessari per la diagnosi di GHD. Scopo. L’obiettivo di questo studio è stato quello di rivalutare i cut-off diagnostici di risposta del GH al test GHRH+ arginina (ARG) in relazione al BMI, considerando la funzionalità ipofisaria dei pazienti quale gold standard per la diagnosi o l’esclusione del GHD. Metodi. È stata studiata la risposa del GH al test GHRH+ ARG in 358 pazienti con storia di patologia ipotalamo-ipofisaria. Il GHD è stato definito dalla presenza di almeno 3 altri deficit ipofisari (n= 223), mentre una funzione somatotropa preservata è stata definita dall’assenza di altri deficit ipofisari e da un IGF-I SDS≥ 0 (n= 135). È stato identificato il cut-off con migliore sensibilità (SE) e specificità (SP) per ogni categoria di BMI usando l’analisi della curva ROC. Per ridurre ulteriormente il rischio di sovradiagnosi di GHD è stato poi ricercato il cut-off con SP≥ 95%. Risultati. Il cut-off che accoppia la miglior SE e la miglior SP nei soggetti normopeso è risultato essere pari a 8.0 g/l (SE 95%, SP 100%), nei soggetti sovrappeso a 7.0 g/l (SE 97.3%, SP 82.8%), nei soggetti obesi a 2.8 g/l (SE 84.3%, SP 91.7%). I cut-off con SP ≥ 95% sono risultati pari a 2.6 μg/l (SE 68.5%, SP 96.6%) nei soggetti sovrappeso e a 1.75 μg/l (SE 70.0%, SP 97.2%) nei soggetti obesi. Conclusioni. Questo è il primo studio che valuta i cut-off diagnostici della risposta del GH al test GHRH+ ARG in relazione al BMI utilizzando una definizione clinica di GHD come gold standard. I risultati suggeriscono che con questo nuovo approccio, i cut-off di GH al test GHRH+ ARG dovrebbero essere rivisti per evitare sovradiagnosi di GHD.