Investigazione degli azoli idrossilati come validi (bio)isosteri in Chimica Farmaceutica attraverso moderne tecniche computazionali.

In the context of contemporary Medicinal Chemistry and drug discovery, and especially during lead optimization (LO), isosterism and bioisosterism have been very active fields of research, as their principles are directly applicable to structure optimization efforts. 1 These concepts are still useful in modern drug design programs, and nowadays there is a significant surge in the number of computational approaches available to mine and identify bioisosteric replacements for fragments of bioactive compounds. Among these methodologies, the properties similarity based approach is a well-known technique to find new possible bioisosters. 2¿4 The aim of this Master Thesis project is to assess and evaluate the (bio)isosteric role of selected azolic systems in Medicinal Chemistry, focusing in particular on the comparison between 5-hydroxyl-1,2,3-triazoles and two different reference compounds, being carboxylic function and 3-hydroxyl-5-methyl-isoxazole. Indeed, these hydroxylated systems have been already used in many projects as bioisosters of the carboxylic moiety. For this purpose, similarity-based methods comparing shape, interaction features and detailed electronic quantities derived from ab initio calculations of the molecular electronical density have been used. As a result, additional chemo physical properties (partial atomic charges, molecular electrostatic potential (MEP)) were calculated and used to compare hydroxylated azoles and reference compounds. Finally, 2- and 3-methyl-hydroxyl-1,2,3-triazoles were identified as the most similar to both methacrylic acid and 3-Hydroxyl-5-methyl-isoxazole for their chemical physical properties. As a result, additional chemo physical properties (partial atomic charges, maps of electrostatic potential (MEP)) were calculated and used to compare hydroxylated azoles and reference compounds. Finally, 2- and 3-methyl-hydroxyl-1,2,3-triazoles were identified as the most similar to both methacrylic acid and hydroxyfurazan for their chemo physical properties.

Nel contesto della Chimica Farmaceutica contemporanea e del drug discovery, isosteria e bioisosteria sono stati concetti sempre molto presenti ed attivi in particolare nella fase di lead optimization (LO), poiché i loro principi sono direttamente applicabili all'ottimizzazione strutturale delle molecole in studio.1 Tali concetti sono tutt'oggi utili negli attuali progetti di drug design, dove vengono utilizzati ormai moderni approcci computazionali per identificare nuove sostituzioni bioisosteriche all'interno di molecole bioattive. Tra queste metodologie, il similarity based approach è una tecnica ben nota nella ricerca di bioisosteri.2¿4 Lo scopo di questa tesi magistrale è quello di valutare il ruolo bioisosterico di sistemi azolici idrossilati in Medicinal Chemistry, ponendo particolare attenzione al confronto tra l'idrossi-1,2,3-triazolo con l'acido metacrilico e il 3-idrossi-5-methyl-isossazolo. A tale scopo, sono state utilizzate moderne tecniche computazionali basate sul concetto di molecular similarity confrontando diverse proprietà chimico-fisiche dei sistemi in esame, tra cui la molecular shape, la densità elettronica e la capacità di dare/accettare legami a idrogeno. Come risultato, proprietà chimico fisiche quali cariche atomiche parziale e mappe di densità elettronica (MEP) sono state calcolate ed utilizzate nel confronto tra i sistemi azolici idrossilati ed i sistemi di riferimento. In conclusione, i composti 2- e 3-metil-5-idrossi-1,2,3-triazolo sono risultati i più somiglianti sia all'acido metacrilico che al 3-idrossi-5-methyl-isossazolo per le loro proprietà chimico-fisiche.