Modulazione miRNA-218 in pazienti affetti da malattia di Alzheimer

MiRNA 218 a potential therapeutic target for Alzheimer disease Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia and it is characterized by amyloid plaques, neurofibrillary tangles and neuroinflammation in the brain. Sex differences in the prevalence, risk, and severity in AD patients have been demonstrated in numerous studies, which revealed that women are more susceptible to developing AD than men. It could be due on estradiol levels that seem to be inversely correlated with miRNA-218 expression. miRNA 218 acts as the axis in regulating tau phosphorylation upon ERα and ERβ activation. Specifically, ERα overexpression increased miRNA 218 and tau phosphorylation and the suppression of the increased miRNA 218 levels rescued the tau phosphorylation that was caused by ERα. ERβ overexpression decreased miRNA 218 expression and tau phosphorylation. On these bases, we have analyzed miRNA-218 expression in AD patient’s liquor and we have observed the differences between male and female. To note that the basal levels of miRNA-218, measured in control patients, are lower in women than in men. The data revealed that miRNA-218 is more expressed in MCI and AD patients and it increased with the development of the pathology in both sexes, but the miRNA levels are double in AD women patients respect to relative gender control. To investigate the role of estrogen in miRNA218 expression we have used 2 months-old hTau, both males and females, focusing on the pathological changes of Tau mediated by Aβ42. Two groups of female mice underwent to ovariectomy, one of these groups (OVX) and a group of male mice were treated with 17β-estradiol. In order to observe the effect of estradiol treatment, it was performed western blot analysis in order to observe the pathological conformation of Tau. They have also been studied the estradioleffect on total antioxidant capability and on miRNA-218 expression. The study on mice show that Aβ42 monomers produce the pathological conformational changes in male or ovariectomized female mice but not in control female. The treatment of ovariectomized females and male with 17β-estradiol protects against the pathological conformation of Tau. It was been hypothesized protective mechanism of estradiol is due both by its antioxidant activity and its ability to modulate the expression of miRNA-218 that consequently prevents Tau hyperphosphorylation. This study indicates that factors as age, reproductive stage, hormone levels and the interplay with other risk factors should be considered in women, in order to identify the best appropriate therapeutically approach in prevention of cognitive impairment.

MiRNA-218 un potenziale target terapeutico per la malattia di Alzheimer La malattia di Alzheimer (AD) è la forma più comune di demenza, è caratterizzata dalla presenza a livello cerebrale di placche senili, grovigli neurofibrillari e neuroinfiammazione. Le differenze di genere legate alla prevalenza, al rischio e alla gravità nei pazienti con AD sono state dimostrate in numerosi studi; i quali hanno rivelato che le donne sono più suscettibili allo sviluppo della malattia rispetto agli uomini. Questo potrebbe essere dovuto ai livelli di estradiolo che sembrano essere inversamente correlati all’espressione del miRNA-218. miRNA 218 ha un ruolo cruciale nella regolazione della fosforilazione di tau agendo in modo opposto sui recettori per gli estrogeni di tipo α o di tipo β. Nello specifico, la iper-espressione di ERα aumenta i livelli del miRNA 218 e parallelamente la fosforilazione di tau; l’inibizione dell’iperespressione di miRNA 218 protegge la iper-fosforilazione patologica di tau mediato dal recettore α. L’iperespressione di ERβ diminuisce l’espressione del miRNA 218 e quindi la fosforilazione di tau. Per dimostrarlo abbiamo dosato l'espressione del miRNA-218 nel liquor di pazienti con AD e abbiamo osservato le differenze tra maschi e femmine. È stato interessante osservare come i livelli basali di miRNA-218, dosati in pazienti controllo, siano inferiori nelle donne rispetto agli uomini. In generale, i dati hanno rivelato che miRNA-218 è più espresso nei pazienti con MCI e AD quindi l’espressione del miRNA-218 aumenta significativamente con la comparsa dei primi sintomi della malattia sia negli uomini sia nelle donne, ma nelle donne l'incremento risulta significativamente maggiore se confrontato con i dati ottenuti dalle pazienti controllo. Per comprendere la relazione tra livelli di estrogeni ed l’espressione del miRNA sono stati utilizzati topi hTau di 2 mesi, sia maschi sia femmine, ponendo l’attenzione sui cambiamenti patologico di Tau mediati da Aβ42. Due gruppi di topi femmine sono stati sottoposti a ovariectomia, uno di questi gruppi (OVX) e un gruppo di topi maschi sono stati trattati con 17β-estradiolo. Al fine di osservare l'effetto del trattamento con estradiolo, è stata eseguita un'analisi western blot per valutare i cambiamenti conformazionali di Tau. Sono stati inoltre studiati l’effetto dell'estradiolo sulla capacità antiossidante e sull'espressione di miRNA-218. Lo studio sui modelli murini mostra che i monomeri Aβ42 inducono cambiamenti conformazionali patologici nei topi maschi o femmine ovariectomizzati ma non nella femmina di controllo. Il trattamento delle femmine ovariectomizzate e dei maschi con 17beta estradiolo protegge dai cambiamenti patologici della proteina Tau precedentemente osservati. Il meccanismo protettivo degli estrogeni sembra essere dovuto sia alla loro capacità antiossidante sia alla down-regolazione dell'espressione del miRNA-218 che, conseguentemente, impedisce l’iperfosforilazione della proteina Tau. Questo studio indica che fattori come l'età, lo stadio riproduttivo, i livelli ormonali e l'interazione con altri fattori di rischio dovrebbero essere considerati nelle donne, al fine di identificare l'approccio terapeutico più appropriato nella prevenzione del deterioramento cognitivo.