UNITesi

Background: Cemiplimab, an IgG4 monoclonal antibody targeting the PD-1 receptor, demonstrated efficacy and safety in the treatment of advanced cervical cancer (aCC) in the randomized phase III trial EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9. Based on the results of this trial, a nominal use program was opened in Italy. MITO 44 is a real-life, multicenter study that involved 12 Italian centers within the MITO cooperative group (Multicenter Trial in Ovarian Cancer and Gynaecological Malignancies), evaluating the effectiveness and safety of cemiplimab in clinical practice for patients treated using this nominal use program. Additionally, the study investigated the potential prognostic role of the fT3/fT4 ratio, systemic inflammation indices, particularly the systemic immune-inflammation index (SII), systemic inflammation response index (SIRI), neutrophil-to-lymphocyte ratio (N/L), and skeletal muscle mass index (SMI). Methods: The primary endpoint of the study was progression-free survival (PFS), while secondary endpoints included overall response rate (ORR), overall survival (OS), and toxicity profile. From March 2022 to December 2023, a total of 135 patients were enrolled, of whom 128 were included in the final analysis. Data on the fT3/fT4 ratio were available for 109 patients, with 8 excluded due to thyroid comorbidities. Complete blood count (CBC) data were available for 89 patients to calculate systemic inflammation indices, and baseline CT scans for the calculation of SMI were available for 25 patients. Variables were categorized as ECOG PS 0-1 vs 2, fT3/fT4 ratio, SII, SIRI, and N/L ratio (low vs high, based on median cut-off), and SMI (sarcopenic vs non-sarcopenic, with a cut-off of 34 cm²/m²). Optimal cut-offs were explored using ROC analysis. Results: The median progression-free survival (mPFS) was 4.0 months (range 3.0–6.0), and the median overall survival (mOS) was 12.0 months (12.0–not reached [NR]), with no differences observed based on the PD-L1 status. A complete response or no evidence of disease was observed in the 8.6% (11/128) of patients, partial response in the 21.1% (27/128), stable disease in the 14.8% (19/128), and disease progression in the 44.5% (57/128) of patients. The most common toxicities were anemia (39.1%, 50/128) and fatigue (27.8%, 35.6/128). Immune-related adverse events (irAEs) were reported in 18.0% (23/128) of cases. In patients with a low fT3/fT4 ratio, the mPFS was 2.9 months, compared to 5.3 months in those with a high fT3/fT4 ratio (p=0.150). The mOS was 8.9 months in the high fT3/fT4 group and NR in the low fT3/fT4 group (p=0.008). Multivariate analysis confirmed the prognostic impact of ECOG PS (p=0.002) and the fT3/fT4 ratio (HR 3.13; p=0.011), while SII did not retain statistical significance. SII values were higher in patients with ECOG PS 2 versus 0-1 (p=0.025). Conclusions: The MITO 44 study confirms the efficacy and safety of cemiplimab as a therapeutic option for aCC in a real-world clinical setting. The occurrence of irAEs appears to be a positive prognostic factor for PFS and OS. The fT3/fT4 ratio and ECOG PS emerged as independent prognostic factors for OS, suggesting the potential value of these biomarkers in developing prognostic nomograms, which could enhance clinical decision-making processes. Further studies are required to validate these biomarkers within therapeutic strategies for aCC.

Contesto: Il cemiplimab, è un anticorpo monoclonale IgG4 contro il recettore PD-1, che nello studio di fase III randomizzato EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOTcx9 ha dimostrato efficacia e sicurezza nel trattamento del carcinoma della cervice uterina avanzato (aCC). Sulla base dei risultati di questo studio in Italia è stato aperto un programma di uso nominale per l’utilizzo del cemiplimab nel setting del aCC. Lo MITO 44 è uno studio di real life, multicentrico, condotto in 12 Centri italiani nell’ambito del gruppo cooperativo MITO (Multicenter trial in Ovarian Cancer and Gynaecological malignancies) che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di cemiplimab nel setting della pratica clinica, per le pazienti trattate all’interno di questo uso nominale. Lo studio ha inoltre analizzato il possibile ruolo prognostico del rapporto fT3/fT4, degli indici di infiammazione sistemica, in particolarel’indice di infiammazione immunitaria sistemica (SII), l’indice di risposta infiammatoria sistemica (SIRI), il rapporto tra neutrofili e linfociti (N/L) e l'indice della massa muscolare scheletrica (SMI). Metodi:L’endpoint primario dello studio era la la sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre gli endpoint secondari sono stati il tasso di risposta globale (ORR), la sopravvivenza globale (OS) ed il profilo di tossicità. Da marzo 2022 a dicembre 2023 sono state arruolate 135 di cui 128 sono state incluse nelle analisi. I dati sul rapporti fT3/fT4 erano disponibili per 109 pazienti, con 8 escluse per comorbidità tiroidee. I valori dell’esame emocromocitometrico completo erano disponibili per 89 pazienti per calcolare gli indici di infiammazione sistemica, e le scansioni CT basali per il calcolo di SMI erano disponibili per 25 pazienti. Le variabili sono state categorizzate come ECOG PS 0-1 vs 2, rapporto fT3/fT4, SII, SIRI e N/L basso vs alto (cut-off mediano), e SMI (sarcopenico vs non, cut-off 34 cm2/m2). I cut-off ottimali sono stati esplorati con analisi ROC. Risultati: La PFS mediana (mPFS) è stata di 4,0 mesi (range 3,0–6,0) e la OS mediana (mOS) di 12,0 mesi (12,0- not reached (NR)) senza differenze in base alla determinazione dello status di PD-L1. La risposta completa o assenza di malattia è stata osservata nell'8,6% (11/128) delle pazienti; la risposta parziale nel 21,1% (27/128), la stabilità di malattia nel 14,8% (19/128), e la progressione di malattia nel 44,5% (57/128) dei pazienti. Le tossicità più comuni sono state anemia (39,1%, 50/128) e astenia (27,8%, 35,6/128). Gli eventi avversi immuno-correlati (irAEs) sono stati registrati in un 18,0% (23/128) dei casi. Nelle pazienti con rapporto fT3/fT4 basso la mPFS è stata di 2,9 mentre nelle pazienti con fT3/fT4 alto di 5,3 mesi (p=0,150). L’mOS è stata di 8,9 mesi nel gruppo fT3/fT4 alto e NR nel gruppo fT3/fT4 basso (p=0,008). L’analisi multivariata ha confermato l'impatto prognostico dell’ECOG PS (p=0,002) e del rapporto fT3/fT4 (HR 3,13; p=0,011), mentre SII non ha mantenuto la significatività. I valori di SII erano più alti nelle pazienti con ECOG PS 2 vs 0-1 (p=0,025). Conclusioni: Lo studio MITO 44 conferma l’efficacia e la sicurezza di cemiplimab come opzione terapeutica valida per l'aCC in un contesto di pratica clinica. La presenza di irAEs sembra essere un fattore prognostico positivo per PFS e OS,. Il rapporto fT3/fT4 e l’ECOG PS sono emersi come fattori prognostici indipendenti per OS, suggerendo il potenziale valore di questi biomarcatori nello sviluppo di nomogrammi prognostici, che potrebbero migliorare il processo clinico decisionale. Ulteriori studi sono necessari per validare questi biomarcatori nelle strategie terapeutiche per l'aCC.

Cemiplimab real life nel carcinoma della cervice uterina avanzato: studio multicentrico, retrospettivo di coorte, MITO 44.

VIRANO, ELISA
2023/2024

Abstract

Contesto: Il cemiplimab, è un anticorpo monoclonale IgG4 contro il recettore PD-1, che nello studio di fase III randomizzato EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOTcx9 ha dimostrato efficacia e sicurezza nel trattamento del carcinoma della cervice uterina avanzato (aCC). Sulla base dei risultati di questo studio in Italia è stato aperto un programma di uso nominale per l’utilizzo del cemiplimab nel setting del aCC. Lo MITO 44 è uno studio di real life, multicentrico, condotto in 12 Centri italiani nell’ambito del gruppo cooperativo MITO (Multicenter trial in Ovarian Cancer and Gynaecological malignancies) che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di cemiplimab nel setting della pratica clinica, per le pazienti trattate all’interno di questo uso nominale. Lo studio ha inoltre analizzato il possibile ruolo prognostico del rapporto fT3/fT4, degli indici di infiammazione sistemica, in particolarel’indice di infiammazione immunitaria sistemica (SII), l’indice di risposta infiammatoria sistemica (SIRI), il rapporto tra neutrofili e linfociti (N/L) e l'indice della massa muscolare scheletrica (SMI). Metodi:L’endpoint primario dello studio era la la sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre gli endpoint secondari sono stati il tasso di risposta globale (ORR), la sopravvivenza globale (OS) ed il profilo di tossicità. Da marzo 2022 a dicembre 2023 sono state arruolate 135 di cui 128 sono state incluse nelle analisi. I dati sul rapporti fT3/fT4 erano disponibili per 109 pazienti, con 8 escluse per comorbidità tiroidee. I valori dell’esame emocromocitometrico completo erano disponibili per 89 pazienti per calcolare gli indici di infiammazione sistemica, e le scansioni CT basali per il calcolo di SMI erano disponibili per 25 pazienti. Le variabili sono state categorizzate come ECOG PS 0-1 vs 2, rapporto fT3/fT4, SII, SIRI e N/L basso vs alto (cut-off mediano), e SMI (sarcopenico vs non, cut-off 34 cm2/m2). I cut-off ottimali sono stati esplorati con analisi ROC. Risultati: La PFS mediana (mPFS) è stata di 4,0 mesi (range 3,0–6,0) e la OS mediana (mOS) di 12,0 mesi (12,0- not reached (NR)) senza differenze in base alla determinazione dello status di PD-L1. La risposta completa o assenza di malattia è stata osservata nell'8,6% (11/128) delle pazienti; la risposta parziale nel 21,1% (27/128), la stabilità di malattia nel 14,8% (19/128), e la progressione di malattia nel 44,5% (57/128) dei pazienti. Le tossicità più comuni sono state anemia (39,1%, 50/128) e astenia (27,8%, 35,6/128). Gli eventi avversi immuno-correlati (irAEs) sono stati registrati in un 18,0% (23/128) dei casi. Nelle pazienti con rapporto fT3/fT4 basso la mPFS è stata di 2,9 mentre nelle pazienti con fT3/fT4 alto di 5,3 mesi (p=0,150). L’mOS è stata di 8,9 mesi nel gruppo fT3/fT4 alto e NR nel gruppo fT3/fT4 basso (p=0,008). L’analisi multivariata ha confermato l'impatto prognostico dell’ECOG PS (p=0,002) e del rapporto fT3/fT4 (HR 3,13; p=0,011), mentre SII non ha mantenuto la significatività. I valori di SII erano più alti nelle pazienti con ECOG PS 2 vs 0-1 (p=0,025). Conclusioni: Lo studio MITO 44 conferma l’efficacia e la sicurezza di cemiplimab come opzione terapeutica valida per l'aCC in un contesto di pratica clinica. La presenza di irAEs sembra essere un fattore prognostico positivo per PFS e OS,. Il rapporto fT3/fT4 e l’ECOG PS sono emersi come fattori prognostici indipendenti per OS, suggerendo il potenziale valore di questi biomarcatori nello sviluppo di nomogrammi prognostici, che potrebbero migliorare il processo clinico decisionale. Ulteriori studi sono necessari per validare questi biomarcatori nelle strategie terapeutiche per l'aCC.
SCIENZE MEDICHE
MEDICINA E CHIRURGIA
Cemiplimab real life in advanced cervical cancer: the MITO 44 retrospective cohort, multicenter trial.
Background: Cemiplimab, an IgG4 monoclonal antibody targeting the PD-1 receptor, demonstrated efficacy and safety in the treatment of advanced cervical cancer (aCC) in the randomized phase III trial EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9. Based on the results of this trial, a nominal use program was opened in Italy. MITO 44 is a real-life, multicenter study that involved 12 Italian centers within the MITO cooperative group (Multicenter Trial in Ovarian Cancer and Gynaecological Malignancies), evaluating the effectiveness and safety of cemiplimab in clinical practice for patients treated using this nominal use program. Additionally, the study investigated the potential prognostic role of the fT3/fT4 ratio, systemic inflammation indices, particularly the systemic immune-inflammation index (SII), systemic inflammation response index (SIRI), neutrophil-to-lymphocyte ratio (N/L), and skeletal muscle mass index (SMI). Methods: The primary endpoint of the study was progression-free survival (PFS), while secondary endpoints included overall response rate (ORR), overall survival (OS), and toxicity profile. From March 2022 to December 2023, a total of 135 patients were enrolled, of whom 128 were included in the final analysis. Data on the fT3/fT4 ratio were available for 109 patients, with 8 excluded due to thyroid comorbidities. Complete blood count (CBC) data were available for 89 patients to calculate systemic inflammation indices, and baseline CT scans for the calculation of SMI were available for 25 patients. Variables were categorized as ECOG PS 0-1 vs 2, fT3/fT4 ratio, SII, SIRI, and N/L ratio (low vs high, based on median cut-off), and SMI (sarcopenic vs non-sarcopenic, with a cut-off of 34 cm²/m²). Optimal cut-offs were explored using ROC analysis. Results: The median progression-free survival (mPFS) was 4.0 months (range 3.0–6.0), and the median overall survival (mOS) was 12.0 months (12.0–not reached [NR]), with no differences observed based on the PD-L1 status. A complete response or no evidence of disease was observed in the 8.6% (11/128) of patients, partial response in the 21.1% (27/128), stable disease in the 14.8% (19/128), and disease progression in the 44.5% (57/128) of patients. The most common toxicities were anemia (39.1%, 50/128) and fatigue (27.8%, 35.6/128). Immune-related adverse events (irAEs) were reported in 18.0% (23/128) of cases. In patients with a low fT3/fT4 ratio, the mPFS was 2.9 months, compared to 5.3 months in those with a high fT3/fT4 ratio (p=0.150). The mOS was 8.9 months in the high fT3/fT4 group and NR in the low fT3/fT4 group (p=0.008). Multivariate analysis confirmed the prognostic impact of ECOG PS (p=0.002) and the fT3/fT4 ratio (HR 3.13; p=0.011), while SII did not retain statistical significance. SII values were higher in patients with ECOG PS 2 versus 0-1 (p=0.025). Conclusions: The MITO 44 study confirms the efficacy and safety of cemiplimab as a therapeutic option for aCC in a real-world clinical setting. The occurrence of irAEs appears to be a positive prognostic factor for PFS and OS. The fT3/fT4 ratio and ECOG PS emerged as independent prognostic factors for OS, suggesting the potential value of these biomarkers in developing prognostic nomograms, which could enhance clinical decision-making processes. Further studies are required to validate these biomarkers within therapeutic strategies for aCC.
VALABREGA, GIORGIO
LEOMBRUNI, PAOLO
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Laurea Magistrale Ciclo Unico
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