I cannabinoidi in farmacia: allestimento di preparati galenici a base di THC e CBD per la terapia del dolore

The Cannabis Sativa contains 400 different types of molecules and about 60 of them are identified as cannabinoids. Since 1940, it was possible to define the chemical structure of the predominant phytocannabinoids (Δ9-Tetrahydrocannabinol, Cannabidiol, Cannabinol, Δ8-Tetrahydrocannabinol, Cannabigerol, Cannabichromene), and thus understanding their central pharmacological action on CB1 and CB2 receptors. While separating the therapeutic effect from the adverse ones, new cannabinoids were synthesized, such as dronabinol and nabilone, nowadays sold as oral products or inhalers. Among the oral pharmaceutical preparation, the paper and the oil prepared with the Cannabis by some Italian pharmacists are very innovative and content of the law regulating their public usage, continuously amended [1]. In this master thesis we focused on the active principles associated with the Cannabis, the related galenic products and the mostly updated legislation. Then, we focused on one of the most important applications of cannabinoids, the analgesic effects in patients affected by neuropathic pain. In particular we were intrigued by the interaction between the cannabinoids and the T type calcium channels (TTCCs or LVA), which are among the main mediators of pain transmission during neuropathy [2]. TTCCs are oligomeric membrane proteins [3], that include three different isoforms (Cav3.1, Cav3.2, Cav3.3), which mediate Ca2+ influx into the cell after weak membrane depolarisations near rest. Recent studies have shown that the up-regulation of TTCCs in the dorsal root ganglion of diabetic animal models with neuropathies are crucial for the generation of allodynia and hyperalgesia typical of this pain condition [4]. The aim of this work was the analysis of the state of the art about the molecular mechanism through which cannabinoids act as analgesic. We found that the phytocannabinoids Δ9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol, as well as the endocannabinoid Anandamide, affect TTCCs by effectively blocking the two isoforms Cav3.1 and Cav3.2 [5]. This leads to the reduction of the neuronal excitability and, as a consequence, of the nociceptive stimulus. The discussed results show the important role of cannabinoids in pain modulation, opening future possibilities about the application of these compounds as analgesics.

La Cannabis Sativa contiene circa 400 tipi di molecole, e di queste circa 60 sono cannabinoidi. A partire dagli anni '40, è stato possibile definire la struttura chimica dei fitocannabinoidi maggiormente presenti, quali Δ9-Tetraidrocannabinolo, Cannabidiolo, Cannabinolo, Δ8-Tetraidrocannabinolo, Cannabigerolo, Cannabicromene, e di comprenderne l'attività farmacologica sui recettori CB1 e CB2 a livello centrale. Nell'intento di separare l'effetto terapeutico dagli avversi si è potuti arrivare alla sintesi di nuovi cannabinoidi, come il dronabinolo o il nabilone, oggi presenti sul mercato in forme farmaceutiche per l'inalazione o l'ingestione. Tra le forme farmaceutiche orali rientrano i preparati galenici, quali olio e cartine, allestiti in alcune farmacie italiane a partire dalla Cannabis infiorescenza, ed oggetto di una normativa in continua evoluzione [1]. In questo lavoro di tesi, abbiamo analizzato nel dettaglio i diversi principi attivi presenti nella Cannabis, le preparazioni galeniche a base di tale fitocomposto e infine la più recente normativa al riguardo. Successivamente abbiamo deciso di concentrarci su un'importante applicazione terapeutica dei cannabinoidi, ovvero l'analgesia indotta in pazienti affetti da dolore neuropatico. Ci siamo interessati in particolare dell'interazione dei cannabinoidi con i canali del calcio di tipo T (TTCCs o LVA), considerati tra i principali mediatori della trasmissione dolorifica neuropatica [2]. I canali T (LVA) sono proteine oligomeriche integrali di membrana [3] presenti in tre isoforme, Cav3.1, Cav3.2 e Cav3.3, che permettono l'entrata di ioni Ca2+ nella cellula a seguito di piccole depolarizzazioni attorno al potenziale di membrana. L'up-regolazione delle correnti del Ca2+ di tipo T nei gangli dorsali di animali modello di neuropatia diabetica, sembra essere alla base dei fenomeni di allodinia e iperalgesia tipici di questa patologia[4]. L'obiettivo del lavoro, è stato analizzare lo stato dell'arte circa il meccanismo con cui i cannabinoidi agiscono da molecole analgesiche e la loro efficacia terapeutica. Studi recenti hanno dimostrato che i fitocannabinoidi, Δ9-Tetraidrocannabinolo e Cannabidiolo, analogamente all'endocannabinoide Anandamide, agiscono sui canali TTCCs bloccando selettivamente le due isoforme Cav3.1 e Cav3.2 [5], determinando così una riduzione dell'eccitabilità neuronale e conseguentemente propagazione dello stimolo nocicettivo. I risultati di questo studio, rafforzano l'interesse per l'uso dei cannabinoidi nella terapia antidolorifica ed aprono la strada a nuove possibilità d'impiego di tali molecole quali analgesici.