Studio Retrospettivo Monocentrico sull’Outcome di Pazienti Pediatrici con Leucemia Mieloide Acuta Recidivata o Refrattaria

BACKGROUND: Although significant improvements in the prognosis of pediatric acute myeloid leukemia (AML) have been achieved in the last decades, 5-year overall survival has plateaued at approximately 75%. Moreover, despite attempts to intensify therapy, relapse remains the most important cause of treatment failure and occurs in approximately 30% of patients who achieve a complete remission following initial diagnosis. OBJECTIVES: The aim of this study is to assess the outcome of an historical cohort of pediatric patients with refractory or relapsed AML after second and third-line of treatment. Furthermore, since little is known about predictors of prognosis following second and third-line therapy, we also aim to identify factors influencing survival. PATIENTS AND METHODS: Data of pediatric patients (age ≤25 years) diagnosed with AML at Regina Margherita Children’s Hospital (Turin, Italy) between January 2003 and December 2022, with a focus on relapsed and refractory patients, were collected through the review of medical records and the AIEOP register. Data collected and entered in an anonymized study database were: gender, date of birth, age at diagnosis, white blood cells count at initial diagnosis, Down Syndrome or other genetic syndromes, FAB type, karyotype, cytogenetic subtype, protocol of treatment, risk stratification, date of complete remission, type of HSCT and conditioning treatment, date of relapse, site of relapse, second and third-line therapy and status at last follow-up. RESULTS: From 2003 to 2022, 24 of 72 pediatric patients with AML relapsed and, of these, 4 had a refractory first relapse to first-line therapy (median follow-up time of 6 months) and 5 experienced a second relapse with a poor outcome. Data on patient and disease characteristics within this 24-patient cohort were analysed with the aim to determine the probability of overall survival (pOS) and to identify factors influencing survival. Results showed a 1-year pOS and a 5-year pOS of 62% and 25% respectively, with a poorer outcome in patients undergoing an early first relapse compared to those with a late first relapse (5-year pOS = 27% vs. 33%). No statistically significant difference in survival was found between refractory first relapse and second relapse. Moreover, our study confirmed the important role of the following factors influencing prognosis: early relapse, risk stratification, type of second- and third-line treatment, FLT3 mutational status and first-line protocol. CONCLUSIONS: This study, even with the limitation of a low number of patients, provides a preliminary basis to evaluate the effectiveness of emerging therapies for the treatment of pediatric patients with R/R AML, who should be the prime candidates for clinical trials with novel therapies. As this disease is a relatively rare illness, the design of randomized controlled trials remains a challenge. To overcome this obstacle, historical data on survival is essential to evaluate the effectiveness of experimental therapies. Moreover, it is important to know the prognosis and the factors influencing it with the aim to provide patients with the best possible care.

BACKGROUND: Sebbene negli ultimi decenni la prognosi della leucemia mieloide acuta (LMA) pediatrica sia significativamente migliorata, la sopravvivenza globale a 5 anni si è stabilizzata intorno a circa il 75%. Inoltre, nonostante i tentativi di intensificare la terapia, la recidiva rimane la principale causa di fallimento del trattamento e si verifica in circa il 30% dei pazienti che raggiungono la remissione completa dopo la diagnosi iniziale. OBIETTIVI: L’obiettivo di questo studio è valutare l'outcome di una coorte storica di pazienti pediatrici con leucemia mieloide acuta refrattaria o recidivata dopo la seconda e terza linea di trattamento. Inoltre, considerando la scarsa conoscenza dei predittori prognostici dopo la terapia di seconda e terza linea, questo studio ha come fine anche quello di identificare i fattori che influenzano la sopravvivenza. PAZIENTI E METODI: I dati dei pazienti pediatrici (età ≤25 anni) con diagnosi di leucemia mieloide acuta presso l'Ospedale Pediatrico Regina Margherita (Torino, Italia) tra gennaio 2003 e dicembre 2022 e, in particolare, dei pazienti con malattia refrattaria o recidivata, sono stati raccolti analizzando le cartelle mediche e il registro dell'AIEOP. I dati raccolti e inseriti in un database di studio anonimo sono: sesso, data di nascita, età alla diagnosi, conta dei globuli bianchi alla diagnosi iniziale, sindrome di Down o altre sindromi genetiche, morfologia FAB, cariotipo, sottotipo citogenetico, protocollo di trattamento, stratificazione del rischio, data della remissione completa, tipo di TCSE e trattamento di condizionamento, data della recidiva, sede della recidiva, terapia di seconda e terza linea e stato all'ultimo follow-up. RISULTATI: Dal 2003 al 2022, 24 su 72 pazienti pediatrici affetti da leucemia mieloide acuta hanno avuto una recidiva e, di questi, 4 sono risultati refrattari alla terapia di prima linea (tempo medio di follow-up di 6 mesi) e 5 sono andati incontro a una seconda recidiva con outcome sfavorevole. I dati sulle caratteristiche dei pazienti e della malattia all'interno di questa coorte di 24 pazienti sono stati analizzati al fine di determinare la probabilità di sopravvivenza globale (pOS) e identificare i fattori che influenzano la prognosi. I risultati hanno evidenziato una pOS a 1 e a 5 anni rispettivamente del 62% e del 25%, con un outcome peggiore tra i pazienti con una prima recidiva precoce (<12 mesi) rispetto a quelli con una prima recidiva tardiva (>12 mesi) (pOS a 5 anni = 27% vs. 33%). Non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza tra la prima recidiva refrattaria e la seconda recidiva. Inoltre, il nostro studio ha confermato il ruolo fondamentale ricoperto dai seguenti fattori prognostici: protocollo di prima linea, recidiva precoce, stratificazione del rischio, tipo di trattamento di seconda e terza linea e stato mutazionale di FLT3. CONCLUSIONI: Questo studio, nonostante le limitazioni derivanti dall’esiguo numero di pazienti, costituisce un punto di partenza per la valutazione dell'efficacia di terapie emergenti per il trattamento della LMA R/R in pazienti pediatrici, che dovrebbero essere i primi candidati in studi clinici con nuovi farmaci. Poiché questa malattia è relativamente rara, la progettazione di studi randomizzati e controllati rimane una sfida. Per superare questo ostacolo, i dati storici sulla sopravvivenza sono essenziali per valutare l’efficacia delle terapie sperimentali. Inoltre, è importante conoscere la prognosi di questi pazienti e i fattori che la influenzano al fine di fornire ai pazienti il miglior approccio terapeutico possibile.