Among the drugs used in colo-rectal cancer (CRC) therapy platinum complexes, such as cisplatin and its derivatives, (carboplatin and oxalylplatin) play a central role. However, the therapeutic efficacy of these drugs suffers from side effects, like mielodepression and healthy cells toxicity in addition to resistance phenomena. In general, the use of organometallic complexes has several advantages due to their structural variability, their redox properties and their ability to exchange ligands. The aim of this study is to synthesize vanadyl complexes with new 1,3-dicarbonilic ligands which, thanks to their lower toxicity, could be a valid alternative to Pt-based therapy. The selected ligands show, linked to 1,3-dicaborbonylic coordinating moiety, different aromatic portions which can differently interact with cellular membrane and intracellular epitopes. More in detail, the ligand synthesized are: 4,4,4-trifluoro-1-(5-phenylthiophen-2-yl)-butane-1,3-dione, 4,4,4-trifluoro-1-(5-(naphthalen-1-yl)-thiophen-2-yl)-butane-1,3-dione and 4,4,4-trifluoro-1-(5-(naphthalen-2-yl)-thiophen-2-yl)-butane-1,3-dione. The synthesis involves a Suzuki reaction followed by a Claisen condensation. Different synthetic strategies were investigated in order to optimize the entire process: the ¿traditional¿ multi stage approach has been compared with the ¿one-pot¿ one, carried out both in a single step or in a sequential double step. Vanadyl ion was then coordinated with the obtained ligands giving bis-(4,4,4-trifluoro-1-(5-phenylthiophen-2-yl)butane-1,3-dione)-vanadyl (1), bis-(4,4,4-trifluoro-1-(5-(naphthalen-1-yl)thiophen-2-yl)butane-1,3-dione)-vanadyl (2) and bis-(4,4,4-trifluoro-1-(5-(naphthalen-2-yl)thiophen-2-yl)butane-1,3-dione) (3). Finally, the antiproliferative activity of the complexes was tested in vitro using various cell lines (healthy cells and colo-rectal cancer cells): complexes 1 and 3 showed a higher cytotoxic effect than the corresponding ligands and ¿free¿ vanadyl ion (vanadyl sulfate) on all cell line. Conversely, complex 2 showed limited antiproliferative activity. Its molecular structure differs from complex 3 only for the naphthalene binding position, this slight change is probably responsible to give to whole complex different 3D structure and consequently different cell interaction.
La terapia per il carcinoma colo-rettale (CRC), ad oggi in uso, prevede l'utilizzo di complessi del platino, quali cisplatino e i suoi derivati, oxalilplatino e carboplatino. L'efficacia terapeutica di tali farmaci è, però, limitata da un lato dai severi effetti collaterali di mielodepressione e citotossicità anche nei confronti di cellule sane, dall'altro dall'insorgenza di fenomeni di resistenza. L'utilizzo di complessi organometallici nella terapia oncologica presenta numerosi vantaggi dovuti alla loro variabilità strutturale, alle proprietà redox e alla loro abilità di scambiare ligandi. Lo scopo del lavoro è, pertanto, realizzare complessi del vanadile con nuovi ligandi 1,3-dicarbonilici che, grazie alla loro minore tossicità, possano essere proposti come valida alternativa ai complessi del platino. I ligandi mostrano differenti porzioni aromatiche legate alla porzione 1,3-dicarbonilica che coordina il vanadile; queste ultime possono interagire in modo differente con la membrana cellulare e i diversi epitopi. In particolare, sono stati sintetizzati 4,4,4-trifluoro-1-(5-feniltiofen-2-il)butan-1,3-dione, 4,4,4-trifluoro-1-(5-(naftalen-1-il)tiofen-2-il)butan-1,3-dione e 4,4,4-trifluoro-1-(5-(naftalen-2-il)tiofen-2-il)butan-1,3-dione. La sintesi prevede una reazione di Suzuki seguita da una condensazione di Claisen. Sono state, inoltre, vagliate diverse strategie sintetiche allo scopo di ottimizzare il processo: in particolare, l'approccio sintetico tradizionale che prevede passaggi multipli sequenziali è stato confrontato con l'approccio ¿one-pot¿, condotto sia in un solo stadio sia in due stadi consecutivi. I composti così ottenuti sono stati poi complessati con lo ione vanadile per ottenere bis-(4,4,4-trifluoro-1-(5-feniltiofen-2-il)butan-1,3-dione)-vanadile (1), bis-(4,4,4-trifluoro-1-(5-(naftalen-1-il)tiofen-2-il)butan-1,3-dione)-vanadile (2) e bis-(4,4,4-trifluoro-1-(5-(naftalen-2-il)tiofen-2-il)butan-1,3-dione)-vanadile (3). È stata, infine, testata in vitro l'attività antiproliferativa dei complessi e dei loro leganti su diverse linee cellulari, tra cui linee sane e linee di carcinoma colo-rettale. I composti 1 e 3 hanno mostrato attività antiproliferativa maggiore rispetto ai rispettivi ligandi e al vanadilsolfato su tutte le linee cellulari. Il composto 2, invece, ha mostrato scarsa efficacia citotossica. La sua struttura molecolare differisce da quella del complesso 3 per la posizione in cui il naftalene è legato al tiofene; questa lieve differenza è probabilmente responsabile della diversa interazione con la cellula dovuta alla differente struttura 3D.
Complessi dello ione vanadile: sintesi ¿one-pot¿ e valutazione preliminare della loro attività in vitro
SPATOLA, GIULIA
2015/2016
Abstract
La terapia per il carcinoma colo-rettale (CRC), ad oggi in uso, prevede l'utilizzo di complessi del platino, quali cisplatino e i suoi derivati, oxalilplatino e carboplatino. L'efficacia terapeutica di tali farmaci è, però, limitata da un lato dai severi effetti collaterali di mielodepressione e citotossicità anche nei confronti di cellule sane, dall'altro dall'insorgenza di fenomeni di resistenza. L'utilizzo di complessi organometallici nella terapia oncologica presenta numerosi vantaggi dovuti alla loro variabilità strutturale, alle proprietà redox e alla loro abilità di scambiare ligandi. Lo scopo del lavoro è, pertanto, realizzare complessi del vanadile con nuovi ligandi 1,3-dicarbonilici che, grazie alla loro minore tossicità, possano essere proposti come valida alternativa ai complessi del platino. I ligandi mostrano differenti porzioni aromatiche legate alla porzione 1,3-dicarbonilica che coordina il vanadile; queste ultime possono interagire in modo differente con la membrana cellulare e i diversi epitopi. In particolare, sono stati sintetizzati 4,4,4-trifluoro-1-(5-feniltiofen-2-il)butan-1,3-dione, 4,4,4-trifluoro-1-(5-(naftalen-1-il)tiofen-2-il)butan-1,3-dione e 4,4,4-trifluoro-1-(5-(naftalen-2-il)tiofen-2-il)butan-1,3-dione. La sintesi prevede una reazione di Suzuki seguita da una condensazione di Claisen. Sono state, inoltre, vagliate diverse strategie sintetiche allo scopo di ottimizzare il processo: in particolare, l'approccio sintetico tradizionale che prevede passaggi multipli sequenziali è stato confrontato con l'approccio ¿one-pot¿, condotto sia in un solo stadio sia in due stadi consecutivi. I composti così ottenuti sono stati poi complessati con lo ione vanadile per ottenere bis-(4,4,4-trifluoro-1-(5-feniltiofen-2-il)butan-1,3-dione)-vanadile (1), bis-(4,4,4-trifluoro-1-(5-(naftalen-1-il)tiofen-2-il)butan-1,3-dione)-vanadile (2) e bis-(4,4,4-trifluoro-1-(5-(naftalen-2-il)tiofen-2-il)butan-1,3-dione)-vanadile (3). È stata, infine, testata in vitro l'attività antiproliferativa dei complessi e dei loro leganti su diverse linee cellulari, tra cui linee sane e linee di carcinoma colo-rettale. I composti 1 e 3 hanno mostrato attività antiproliferativa maggiore rispetto ai rispettivi ligandi e al vanadilsolfato su tutte le linee cellulari. Il composto 2, invece, ha mostrato scarsa efficacia citotossica. La sua struttura molecolare differisce da quella del complesso 3 per la posizione in cui il naftalene è legato al tiofene; questa lieve differenza è probabilmente responsabile della diversa interazione con la cellula dovuta alla differente struttura 3D.| File | Dimensione | Formato | |
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