ESPRESSIONE DI sHLA-G NELLA GRAVIDANZA INIZIALE: VALORE PREDITTIVO DI ¿GRANDI SINDROMI OSTETRICHE¿

The human pregnancy poses the potential problem of two genetically distinct individuals which coexist for nine months, apparently in conflict with immunological principles that regulate rejection to allogeneic tissues. Fetus is in fact a ¿semi-transplant¿ for the mother because it expresses 50% of the paternal antigens making it partially foreign for mother's organism.Maternal immune system has to develop a tolerance mechanism against the fetus in order to carry on a physiological pregnancy, without although an increased susceptibility to infections.Although it has been identified several mechanisms of immune tolerance during pregnancy, the production of HLA-G by the trophoblast, originating from the ectodermic layer of the blastocyst, seems to play a central role.After implantation, the pregnant uterus is redesigned as a site with predominantly innate rather than acquired immunity. L 'HLA-G interferes with this switch promoting a Th2 response mediated through the action of Treg and IL10, thus stimulating the innate immune response.The main objective of this study concerns the prediction of HLA-G levels measured at the end of the first trimester of pregnancy against the development of pregnancy pathology such as preeclampsia, intra-uterin growth restriction, abruption placentae, preterm labor and intrauterine death.From a pool of about 15,000 patients who had been running a blood sample for assay of PAPP-A (Pregnancy-associated plasma protein A) in the first trimester of pregnancy (11-13 weeks) - performed at our service for the Chromosomal Abnormalities Screening (integrated test or combined test) ¿ we have selected 97 cases (women who have developed during pregnancy one of the ¿great obstetric syndromes¿) and 194 controls (women with phisiological pregnancy).On stored biological samples belonging to the selected subjects we have performed the assay of plasma levels of HLA-G.Datas analysis, through nonparametric tests, has identified a statistically significant difference in plasma concentrations of HLA-G in the first trimester of pregnancy between women who have developed one of the "great obstetrical syndromes' and women with physiological pregnancy.Among the cases in fact, the values of sHLA-G are always lower than controls. This suggests that the "great obstetrical syndromes" are associated with low levels of sHLA-G in early pregnancy, and probably, considering the immunological role played by this protein during placentation, this is a consequence of an alteration of maternal immune tolerance mechanism necessary for proper development of the pregnancy itself.Moreover, from ROC curve and OR analysis we can assert that in our sample the presence of sHLA-G levels below 36.3 IU / ml at the end of the 1st trimester was associated with a higher risk of developing one of "great obstetrical syndromes " which was nearly twice of those sample with sHLA-G levels greater then 36.3 UI/ml (OR 2.05, 95% CI 1:23 to 3:41).This work points out the potential role of HLA-G levels in the early stages placentation and in immune tolerance mechanism and opens new perspectives for basic research for the study of this complex biological phenomenon.

La gravidanza pone il problema potenziale di due individui geneticamente distinti che coesistono per 9 mesi,apparentemente in contrasto con i principi immunologici che regolano il rigetto verso tessuti allogenici.Il feto è infatti per la madre un¿semi-trapianto¿in quanto esprime al 50% antigeni paterni che lo rendono parzialmente estraneo all'organismo materno.Il sistema immunitario materno deve quindi sviluppare un meccanismo di tolleranza verso il feto per poter condurre a termine la gravidanza,senza che questo comporti un aumento della suscettibilità alle infezioni.Nonostante siano stati identificati diversi meccanismi di tolleranza durante la gravidanza,la produzione di HLA-G da parte del trofoblasto sembra avere maggior importanza rispetto agli altri.In seguito all'impianto,l'utero gravidico viene ridisegnato come sito a prevalente immunità innata invece che acquisita.L' HLA-G agisce su questo switch promuovendo una risposta Th2 mediata attraverso l'azione di Treg ed IL10, promuovendo così la risposta immunitaria innata.Il principale obiettivo di questo studio riguarda la predittività dei livelli di sHLA-G dosati alla fine del 1° trimestre di gravidanza nei confronti dello sviluppo di complicanze della stessa,quali:preeclampsia,FGR,morte endouterina,distacco di placenta,parto pretermine.Da un pool di circa 15.000 pazienti cui era stato eseguito un prelievo di sangue per il dosaggio della PAPP-A(Proteina Plasmatica Associata alla Gravidanza-A)nel I trimestre di gravidanza (11-13 settimane)-eseguito presso il nostro Servizio per lo Screening delle Anomalie Cromosomiche (test integrato o test combinato)-abbiamo selezionato 97 casi(donne che hanno sviluppato nel corso della gravidanza una delle grandi sindromi ostetriche)e 194 controlli(donne con gravidanza fisiologica).Sui campioni biologici conservati appartenenti ai soggetti selezionati abbiamo quindi eseguito il dosaggio dei livelli plasmatici di sHLA-G.L'analisi dei dati,attraverso test non parametrici,ha identificato la presenza di una differenza statisticamente significativa,nelle concentrazioni plasmatiche di sHLA-G nel primo trimestre di gravidanza tra donne che abbiano sviluppato una delle ¿grandi sindromi ostetriche¿ e donne con gravidanza fisiologica.Nei casi infatti,i valori di sHLA-G risultano complessivamente inferiori rispetto ai controlli.Questo dato suggerisce che le ¿grandi sindromi ostetriche¿ sono associate a bassi livelli di sHLA-G all'inizio della gravidanza,e probabilmente,considerando il ruolo immunologico giocato da questa proteina durante la placentazione,a questo consegue una alterazione della tolleranza immunitaria materna necessaria per una corretta evoluzione della gravidanza stessa.Inoltre dalle analisi della curva ROC e dell' OR possiamo affermare che nel nostro campione la presenza di livelli di sHLA-G inferiori a 36,3U/ml alla fine del 1° trimtrimestre è risultata associata a un rischio di sviluppare una delle ¿grandi sindromi ostetriche" di circa 2 volte maggiore rispetto a soggetti con livelli di sHLA-G superiori a tali valori soglia(OR 2.05, IC 95% 1.23-3.41).Ciò sottolinea il ruolo potenziale dell'HLA-G nelle prime fasi delle placentazione e nella tolleranza immunitaria ed apre nuove prospettive di ricerca di base per lo studio di questo complesso fenomeno biologico.