Background. Urea cycle defects (UCD), organic acidurias (OA) and leucinosis (MSUD) are inherited diseases of amino acid catabolism that cause severe neonatal emergencies, as physiological protein catabolism peaks around the second day of life, when a rapid increase in the endogenous production of unmetabolized toxic substrates results with subsequent coma. Early diagnosis and proper therapeutic management of these conditions are critical for minimizing neurological sequelae and improving clinical outcome. This study evaluated the efficacy of dialysis purification techniques as a function of diagnostic timing in a cohort of infants suffering from metabolic coma secondary to amino acid catabolism enzymopathy. Methods. A retrospective study was performed on a cohort of 18 newborns, consisting of 10 patients with UCD (4 OTC deficiency, 5 CPS deficiency and 1 ASL deficiency), 4 patients with methylmalonic acidemia (MMA) and 4 patients with leucinosis (MSUD). All subjects recruited in the study were admitted to intensive care unit due to neonatal metabolic coma. Timing of clinical diagnosis, timing of initiation of renal replacement therapy (RRT), biochemical-metabolic outcome (level of metabolites before dialysis, at 6, 8 and 12 hours after initiation of therapy and at the end of that), survival rate (at 28 days after coma) and overall clinical outcome (timing of access to liver transplantation) were analyzed. Results. Overall survival was 66,7% (100% for MMA and MSUD and 50% for UCD). Newborns with hyperammonemia required RRT earlier than patients with leucinosis: 87 ± 10.1 hours for MMA; 81.7 ± 23.6 hours for UCD; 267.3 ± 123.6 hours for MSUD. The average reduction in metabolites after 12 hours of renal replacement therapy was 91.5 ± 6% in MSUD, 63.7 ± 53.4 % in UCD and 53.4 ± 27 % in MMA. Within the 10 patients with UCD, the cohort of 5 surviving newborns and the cohort of 5 newborns with exitus showed similar characteristics regarding average birth weight (p=0.935), age of clinical onset and dialysis onset (p=0.913), blood ammonia concentrations at onset and dialysis onset (p=0.817, p=0.712) and interval between symptom onset and dialysis (p=0.454), while the only variable showing a statistically significant correlation with survival was metabolite clearance at 8 hours after dialysis onset (p=0.035), with metabolite decrease ≥ 90% in all survivors. Discussion. RRT has been shown to be very effective in the management of neonatal emergency in patients with MMA and leucinosis. In all these patients, the timing and modalities of neonatal extracorporeal depuration allowed survival and thus subsequent access to definitive therapy, such as liver transplantation. As expected, neonatal mortality is higher in UCD patients, but this study has shown that the only favorable prognostic factors in this specific group of patients are the timing of clinical diagnosis and the timing of depuration of toxic substrates (within 8 hours of the start of dialysis), evidence that should ground strategies for taking care of these neonatal emergencies.
Background. I difetti del ciclo dell’urea (UCD), le acidurie organiche (OA) e la leucinosi (MSUD) sono malattie ereditarie del catabolismo amminoacidico che causano severe emergenze neonatali, in quanto il catabolismo proteico fisiologico ha la sua massima espressione intorno alla seconda giornata di vita, quando si determina un rapido incremento della produzione endogena dei substrati tossici non metabolizzati con conseguente coma. La diagnosi precoce e la corretta gestione terapeutica di queste condizioni sono fondamentali per la minimizzazione delle sequele neurologiche e il miglioramento dell’outcome clinico. In questo studio è stata valutata l’efficacia delle tecniche di depurazione dialitica in funzione del timing diagnostico in una coorte di neonati affetti da coma metabolico secondario a enzimopatia del catabolismo amminoacidico. Metodi. È stato effettuato uno studio retrospettivo su una coorte di 18 neonati, composta da 10 pazienti affetti da UCD (4 deficit di OTC, 5 deficit di CPS e 1 deficit di ASL), da 4 pazienti affetti da metilmalonico acidemia (MMA) e 4 pazienti affetti da leucinosi (MSUD). Tutti i soggetti reclutati nello studio sono stati ricoverati in ambito intensivistico a causa del coma metabolico neonatale. Sono stati analizzati timing della diagnosi clinica, timing dell’inizio della terapia sostitutiva renale (RRT), outcome biochimico-metabolico (livello dei metaboliti prima della dialisi, a 6, 8 e 12 ore dall’inizio della terapia e alla fine di questa), tasso di sopravvivenza (a 28 giorni dal coma) e outcome clinico globale (timing di accesso al trapianto di fegato). Risultati. La sopravvivenza generale è stata del 66.7% (100% per MMA e MSUD e 50% per UCD). I neonati con iperammonemia hanno richiesto una RRT più precocemente rispetto ai pazienti con leucinosi: 87 ± 10.1 ore di vita per la MMA; 81.7 ± 23.6 ore per le UCD; 267.3 ± 123.6 ore per la MSUD. La riduzione media dei metaboliti dopo 12 ore di terapia renale sostitutiva è stata del 91.5 ± 6 % nella MSUD, del 63.7 ± 53.4 % nelle UCD e del 53.4 ± 27 % nella MMA. Nell’ambito dei 10 pazienti affetti da UCD, la coorte dei 5 neonati sopravvissuti e la coorte dei 5 neonati con exitus mostrano caratteristiche simili per quanto concerne peso medio alla nascita (p=0.935), età di esordio clinico e di inizio dialisi (p=0,913), concentrazioni ematiche di ammonio all’esordio e a inizio dialisi (p=0.817, p=0,712) e intervallo tra l’inizio dei sintomi e della dialisi (p=0.454), mentre l’unica variabile che mostra una correlazione statisticamente significativa con la sopravvivenza è la clearance del metabolita a 8 ore dall’inizio della dialisi (p=0.035), con una diminuzione del metabolita ≥ 90% in tutti i sopravvissuti. Discussione. La RRT si è dimostrata molto efficace nella gestione dell’emergenza neonatale nei pazienti affetti da MMA e leucinosi. In tutti questi pazienti il timing e le modalità di depurazione extra-corporea neonatali hanno permesso la sopravvivenza e quindi l’accesso successivo ad una terapia definitiva, quale il trapianto di fegato. Come atteso, nei pazienti affetti da UCD la mortalità neonatale è invece più elevata, ma questo studio ha dimostrato che i soli fattori prognostici favorevoli in questo gruppo specifico di pazienti sono il timing della diagnosi clinica e il timing di depurazione dei substrati tossici (entro le 8 ore dall’inizio della dialisi), evidenze che devono fondare le strategie di presa in carico di queste emergenze neonatali.
Gestione del coma neonatale nei difetti ereditari del catabolismo amminoacidico: outcome clinico e biologico.
SARACCO, CARLOTTA
2022/2023
Abstract
Background. I difetti del ciclo dell’urea (UCD), le acidurie organiche (OA) e la leucinosi (MSUD) sono malattie ereditarie del catabolismo amminoacidico che causano severe emergenze neonatali, in quanto il catabolismo proteico fisiologico ha la sua massima espressione intorno alla seconda giornata di vita, quando si determina un rapido incremento della produzione endogena dei substrati tossici non metabolizzati con conseguente coma. La diagnosi precoce e la corretta gestione terapeutica di queste condizioni sono fondamentali per la minimizzazione delle sequele neurologiche e il miglioramento dell’outcome clinico. In questo studio è stata valutata l’efficacia delle tecniche di depurazione dialitica in funzione del timing diagnostico in una coorte di neonati affetti da coma metabolico secondario a enzimopatia del catabolismo amminoacidico. Metodi. È stato effettuato uno studio retrospettivo su una coorte di 18 neonati, composta da 10 pazienti affetti da UCD (4 deficit di OTC, 5 deficit di CPS e 1 deficit di ASL), da 4 pazienti affetti da metilmalonico acidemia (MMA) e 4 pazienti affetti da leucinosi (MSUD). Tutti i soggetti reclutati nello studio sono stati ricoverati in ambito intensivistico a causa del coma metabolico neonatale. Sono stati analizzati timing della diagnosi clinica, timing dell’inizio della terapia sostitutiva renale (RRT), outcome biochimico-metabolico (livello dei metaboliti prima della dialisi, a 6, 8 e 12 ore dall’inizio della terapia e alla fine di questa), tasso di sopravvivenza (a 28 giorni dal coma) e outcome clinico globale (timing di accesso al trapianto di fegato). Risultati. La sopravvivenza generale è stata del 66.7% (100% per MMA e MSUD e 50% per UCD). I neonati con iperammonemia hanno richiesto una RRT più precocemente rispetto ai pazienti con leucinosi: 87 ± 10.1 ore di vita per la MMA; 81.7 ± 23.6 ore per le UCD; 267.3 ± 123.6 ore per la MSUD. La riduzione media dei metaboliti dopo 12 ore di terapia renale sostitutiva è stata del 91.5 ± 6 % nella MSUD, del 63.7 ± 53.4 % nelle UCD e del 53.4 ± 27 % nella MMA. Nell’ambito dei 10 pazienti affetti da UCD, la coorte dei 5 neonati sopravvissuti e la coorte dei 5 neonati con exitus mostrano caratteristiche simili per quanto concerne peso medio alla nascita (p=0.935), età di esordio clinico e di inizio dialisi (p=0,913), concentrazioni ematiche di ammonio all’esordio e a inizio dialisi (p=0.817, p=0,712) e intervallo tra l’inizio dei sintomi e della dialisi (p=0.454), mentre l’unica variabile che mostra una correlazione statisticamente significativa con la sopravvivenza è la clearance del metabolita a 8 ore dall’inizio della dialisi (p=0.035), con una diminuzione del metabolita ≥ 90% in tutti i sopravvissuti. Discussione. La RRT si è dimostrata molto efficace nella gestione dell’emergenza neonatale nei pazienti affetti da MMA e leucinosi. In tutti questi pazienti il timing e le modalità di depurazione extra-corporea neonatali hanno permesso la sopravvivenza e quindi l’accesso successivo ad una terapia definitiva, quale il trapianto di fegato. Come atteso, nei pazienti affetti da UCD la mortalità neonatale è invece più elevata, ma questo studio ha dimostrato che i soli fattori prognostici favorevoli in questo gruppo specifico di pazienti sono il timing della diagnosi clinica e il timing di depurazione dei substrati tossici (entro le 8 ore dall’inizio della dialisi), evidenze che devono fondare le strategie di presa in carico di queste emergenze neonatali.| File | Dimensione | Formato | |
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