Evoluzione formulativa di SLN contenenti un derivato lipofilo del metotrexate: prima valutazione in vivo

Tra le nuove terapie per il cancro emerse negli ultimi anni, la nanotecnologia sembra essere particolarmente promettente, in quanto mira a sviluppare nanoparticelle in grado di eludere il sistema immunitario e aumentare i tempi di vita nel microambiente tumorale (proprietà stealth), evitando le pompe di efflusso. Questa tesi sperimentale ha come scopo la formulazione di nanoparticelle solide lipidiche (SLN) ottenute con la tecnica della coacervazione degli acidi grassi, come veicolo di un agente tumorale, il didodecilmetotrexate (ddMTX), profarmaco del MTX, per la terapia del glioblastoma. Il glioblastoma è un tumore primario del sistema nervoso centrale, molto aggressivo in quanto altamente infiltrante e difficilmente raggiungibile dai farmaci, a causa della presenza della barriera ematoencefalica (BEE). Nel corso di questa tesi sperimentale, sono stati effettuati studi in vivo di biodistribuzione su ratti sani allo scopo di aumentare la permanenza del farmaco a livello plasmatico ed evitare invece l'accumulo in organi RES, con lo scopo di massimizzare il passaggio della BEE. Gli studi hanno evidenziato che variando la matrice lipidica cambia l'accumulo del farmaco negli organi e nel plasma: le SLN di acido beenico danno migliore accumulo negli organi rispetto alle SLN di acido stearico, ma in entrambe si riscontra una veloce scomparsa dal plasma. Oltre al classico PVA 9000, è stato utilizzato come stabilizzante il Koallicoat® IR (copolimero PVA-PEG), senza miglioramenti per quanto riguarda la concentrazione plasmatica. Al fine di aumentare l'emivita plasmatica, le SLN di acido beenico stabilizzate con PVA 9000 sono state centrifugate e ridisperse utilizzando due diversi polimeri: il Pluronic F-68 e il PVA 120000. Con il PVA 120000 l'emivita plasmatica aumenta sostanzialmente, probabilmente anche grazie alla più lenta escrezione renale del polimero ad alto peso molecolare. Pertanto, sfruttando la miglior farmacocinetica delle SLN ridisperse in PVA 120000, si è proceduto alla funzionalizzazione delle stesse tramite l'uso di agenti per il direzionamento attivo: sono stati utilizzati un peptide chimera in grado di legarsi al recettore dell'apolipoproteina E (ApoE) ed un ligando del trasportatore degli acidi monocarbossilici, l'acido idrossibutirrico (HBA), coniugato con stearilammina allo scopo di legarlo alle SLN. Sebbene la farmacocinetica delle SLN ApoE sia rimasta invariata, l'accumulo al cervello rimane ancora insufficiente.