L'ESPRESSIONE DEL CD19 E DEL CD 22 NELLA LEUCEMIA LINFOBLASTICA B: SINGIFICATO E RUOLO NELLE NUOVE TARGET THERAPY.

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common form of cancer in children. Currently, new molecular-targeted drugs represent the new approach for recurrent/refractory ALL: Blinatumomab, Inotuzumab and CAR-T cell therapy. Recent studies show the possibility that immunotherapy responses may be influenced by the level of expression of CD19 and CD22 antigens before treatment. The objective of this study is to demonstrate the heterogeneity of CD19 and CD22 expression, the values of which are obtained by flow cytometry at the time of diagnosis, the evaluation of the levels of CD 19 and CD 22 compared to the mutation profile, and the correlation between the outcome and CD19 or CD22 levels at recurrence. The study population was comprised of 132 pediatric patients under 18 years of age diagnosed with ALL from March 2017 to March 2023 and included in the AEIOP-BFM ALL 2017 and AIEOP LAL 2017 protocols and 2 previous protocol patients analysed to compare CD19 and CD22 levels to ALL recurrence and their response to immunotherapy. The cytometric data for the period 2017-2023 were obtained using a NAVIOS device (Beckman Coulter). What emerged from the study was the large heterogeneity of CD19 and CD22 at the time of diagnosis and the smaller range of expression of CD22 compared to CD19. At the same time, it was found that patients with BCR/ABL translocation had high CD19 and low CD22 values, and patients with ETV6-RUNX1 translocations had high levels of CD19 at diagnosis, reiterating the high incidence of this mutation in the pediatric population affected by ALL, its correlation with improved immunotherapy response and better outcomes. No clear correlation has been found between CD19 and CD22 levels in patients with KMT2A/MLL gene rearrangement (E2A-PBX1, E2a-HLF) and MLL-AF4. Finally, two patients with recurrent ALL with different CD19 and CD22 expression profiles at the time of recurrence were compared: the patient with recursive CD19 or CD22 positive achieved complete remission with all 3 lines of immunotherapy (Blinatumomab, Inotuzumab and CAR-T cell therapy) as opposed to the patients with relapsing ALL negative for the expression of these antigens. Thanks to these correlations, we concluded that in the case of recurrent/refractory ALL, the identification of the level of expression of CD19 and CD22 is essential for the decision to submit the patient to immunotherapy and reduce the likelihood of treatment failure. Quantification of CD19 and CD22 levels should therefore be performed before immunotherapy is administered to the patient. There are currently no guidelines on this and further studies are needed to determine the exact levels of CD19 and CD22 at which immunotherapy should be administered to have a high level of complete remission.

La leucemia linfoblastica acuta (LLA) rappresenta la forma tumorale più frequente a livello pediatrico. Attualmente nuovi farmaci a bersaglio molecolare rappresentano il nuovo approccio per la LLA recidivata/refrattaria: Blinatumomab,Inotuzumab e CAR-T cell therapy. Recenti studi mostrano la possibilità che le risposte all’immunoterapia possano essere influenzate dal livello di espressione degli antigeni CD19 e CD22 prima del trattamento. L'obiettivo dello studio in questione è di dimostrare l'eterogeneità dell’espressione di CD19 e di CD22, i cui valori sono ottenuti tramite la citometria a flusso, al momento della diagnosi, la valutazione dei livelli di CD19 e di CD22 rispetto al profilo mutazionale e la correlazione tra l’outcome e i livelli di CD19 e CD22 alla recidiva. La popolazione in studio è rappresentata da 132 pazienti pediatrici con età inferiore a 18 anni con diagnosi di LLA da marzo 2017 a marzo 2023 e inclusi nei protocolli AEIOP-BFM ALL 2017 e AIEOP LAL 2017 e da 2 pazienti appartenenti a precedenti protocolli, analizzati per comparare il livello di CD19 e CD22 alla recidiva di LLA e la loro risposta all’immunoterapia. I dati citometrici nel periodo 2017-2023 sono stati ottenuti utilizzando un apparato NAVIOS (Beckman Coulter). Ciò che è emerso dallo studio è la grande eterogeneità del CD19 e del CD22 al momento della diagnosi e il minor range di espressione del CD22 rispetto al CD19. Contestualmente è emerso che i pazienti portatori della traslocazione BCR/ABL presentavano elevati valori di CD19 e bassi valori di CD22 e che i pazienti con la traslocazione ETV6-RUNX1 mostravano alti livelli di CD19 alla diagnosi ribadendo l’alta incidenza di questa mutazione nella popolazione pediatrica affetta da LLA, la sua correlazione con una maggior risposta all’immunoterapia e un outcome migliore. Nessuna chiara correlazione è stata trovata tra i livelli di CD19 e di CD22 nei pazienti con il riarrangiamento dei geni KMT2A/MLL (E2A-PBX1, E2A-HLF) e MLL-AF4. Infine sono stati comparati due pazienti con LLA recidivata con diversi profili di espressione del CD19 e del CD22 al momento della recidiva: il paziente con recidiva CD19 e CD22 positiva ha ottenuto la remissione completa con tutte e 3 le linee di immunoterapia (Blinatumomab, Inotuzumab e CAR-T cell therapy) a differenza del paziente con LLA recidiva negativa per l’espressione di questi antigeni. Grazie a queste correlazioni, abbiamo concluso che nel caso di LLA recidivante/refrattaria, l’identificazione del livello di espressione di CD19 e CD22 è essenziale per la decisione di sottoporre il paziente all’immunoterapia e ridurre la possibilità di fallimento del trattamento. La quantificazione dei livelli di CD19 e CD22 dovrebbe quindi essere effettuata prima che l'immunoterapia venga somministrata al paziente. Attualmente non ci sono linee guida a riguardo e sono necessari ulteriori studi per determinare i livelli esatti di CD19 e di CD22 a cui l'immunoterapia dovrebbe essere somministrata per avere un alto livello di remissione completa.