Liver transplantation represents an increasingly relevant and definitive therapeutic option for many congenital metabolic diseases and should be considered in all respects as a particular model of enzyme therapy, aimed at obtaining a new and efficient capacity for plasma and tissue clearance of toxic metabolites. In recent years, the procedure has been proposed for an increasing number of metabolic diseases, currently accounting for about 15-20% of the total indications for pediatric transplantation. This has also been possible because of advances in immunosuppressive therapy, surgical procedures, and post-surgical treatment, which have helped improve the outcome of pediatric liver transplantation. The main purpose of this study is to define the indication and timing of performing liver transplantation in hereditary metabolic diseases, with particular reference to metabolic diseases causing acute cerebral intoxication at a very early age and metabolic diseases characterized by chronic progressive hepatopathy, since as to date there are no univocal recommendations in the literature. This retrospective, prospective observational study examines 27 pediatric patients suffering from genetically confirmed metabolic disease and undergoing liver transplantation between 2003 and 2024. These patients are followed at the Hereditary Metabolic Disease Center and the Pediatric Hepatology Center of the Regina Margherita Children's Hospital in Turin and at the Liver Transplant Center of the Molinette Hospital in Turin. The characteristics of clinical disease onset, metabolic phenotype, genotype, pre- and post-transplant clinical-metabolic outcome, and liver histology were analyzed for each subject. The results of this study demonstrate that liver transplantation performed at an early age results in total prevention of acute metabolic decompensation, prevention of potential fibro-cirrhotic evolution, a significant and favorable impact on neuropsychomotor development, normalization of auxologic parameters, and abolition of severe dietary restrictions, associated in all described cases with a radical improvement in quality of life. Regarding the histologic aspect, analysis of native livers showed that in some urea cycle defects, glycogenosis types I and III, and tyrosinemias, contrary to what has been reported in the literature, structural hepatic damage is already present in the first years of life despite the achievement of good metabolic compensation with dietary and medical therapy, thus exposing the patient to a risk of fibro-cirrhotic evolution in adolescence or young adulthood. The transplant procedure has also been shown to be extremely favorable from the point of view of safety in the medium and long term (0 % mortality). Based on the efficacy and safety data emerging from this Thesis, liver transplantation should now be considered as the first-line therapeutic indication in many inherited metabolic diseases and should be performed at a very early stage of life (ideally within the first year) in order to achieve prevention of brain and organ complications, which characterize the natural history of these severe genetic conditions.
Il trapianto di fegato rappresenta un’opzione terapeutica sempre più rilevante e definitiva per molte malattie congenite del metabolismo ed è da considerarsi a tutti gli effetti come un modello particolare di terapia enzimatica, finalizzato all’ottenimento di una nuova ed efficiente capacità di clearance plasmatica e tissutale dei metaboliti tossici. Negli ultimi anni l’intervento è stato proposto per un numero sempre maggiore di malattie metaboliche, che attualmente rappresentano circa il 15-20% delle indicazioni totali al trapianto in età pediatrica. Questo è stato possibile anche per i progressi nella terapia immunosoppressiva, nelle procedure chirurgiche e nel trattamento post-chirurgico, che hanno contribuito a migliorare l’esito del trapianto di fegato pediatrico. L’obiettivo principale di questo studio è la definizione dell’indicazione e del timing dell’esecuzione del trapianto di fegato nelle malattie metaboliche ereditarie, con particolare riferimento alla patologie metaboliche che causano una intossicazione acuta cerebrale in epoca molto precoce ed alle patologie metaboliche caratterizzate da epatopatia cronica progressiva, in quanto ad oggi non esistono ancora in letteratura indicazioni univoche. Questo studio osservazionale retrospettivo e prospettico prende in esame 27 pazienti pediatrici con malattia metabolica geneticamente confermata e sottoposti a trapianto epatico tra il 2003 e il 2024. Questi pazienti sono seguiti presso il Centro di Malattie Metaboliche Ereditarie e il Centro di Epatologia Pediatrica dell’Ospedale Infantile Regina Margherita di Torino e presso il Centro Trapianto di Fegato dell’Ospedale Molinette di Torino. Per ogni soggetto sono stati analizzati le caratteristiche dell’esordio clinico di malattia, il fenotipo metabolico, il genotipo, l’outcome clinico-metabolico pre e post-trapianto e l’istologia epatica. I risultati di questo studio dimostrano che il trapianto di fegato effettuato in epoca precoce determina in tutti i pazienti la totale prevenzione degli scompensi acuti metabolici, la prevenzione della potenziale evoluzione fibro-cirrotica, un impatto significativo e favorevole sullo sviluppo neuropsicomotorio, una normalizzazione dei parametri auxologici e l’abolizione delle severe restrizioni dietetiche, associato in tutti i casi descritti ad un radicale miglioramento della qualità della vita. Per quanto riguarda l’aspetto istologico, l’analisi dei fegati nativi ha dimostrato che in alcuni difetti del ciclo dell’urea, nelle glicogenosi di tipo I e III e nelle tirosinemie, diversamente da quanto riportato in letteratura, il danno strutturale epatico è già presente nei primi anni di vita nonostante il raggiungimento di un buon compenso metabolico con la terapia dietetica e medica, esponendo così il paziente ad un rischio di evoluzione fibro-cirrotica in adolescenza o in età giovane adulta. La procedura trapiantologica si è anche dimostrata estremamente favorevole dal punto di vista della sicurezza nel medio e lungo periodo (0 % di mortalità). Sulla base dei dati di efficacia e di sicurezza che emergono da questa Tesi, il trapianto di fegato deve essere ormai considerato come l’indicazione terapeutica di prima linea in molte malattie metaboliche ereditarie e deve essere effettuato in una fase molto precoce della vita (idealmente entro il primo anno) al fine di ottenere la prevenzione delle complicanze cerebrali e d’organo, che caratterizzano la storia naturale di queste severe condizioni genetiche.
Indicazioni e outcome clinico-biologico del trapianto di fegato nelle malattie metaboliche ereditarie
SCHIAFFINO LAGORIO, EMMA
2023/2024
Abstract
Il trapianto di fegato rappresenta un’opzione terapeutica sempre più rilevante e definitiva per molte malattie congenite del metabolismo ed è da considerarsi a tutti gli effetti come un modello particolare di terapia enzimatica, finalizzato all’ottenimento di una nuova ed efficiente capacità di clearance plasmatica e tissutale dei metaboliti tossici. Negli ultimi anni l’intervento è stato proposto per un numero sempre maggiore di malattie metaboliche, che attualmente rappresentano circa il 15-20% delle indicazioni totali al trapianto in età pediatrica. Questo è stato possibile anche per i progressi nella terapia immunosoppressiva, nelle procedure chirurgiche e nel trattamento post-chirurgico, che hanno contribuito a migliorare l’esito del trapianto di fegato pediatrico. L’obiettivo principale di questo studio è la definizione dell’indicazione e del timing dell’esecuzione del trapianto di fegato nelle malattie metaboliche ereditarie, con particolare riferimento alla patologie metaboliche che causano una intossicazione acuta cerebrale in epoca molto precoce ed alle patologie metaboliche caratterizzate da epatopatia cronica progressiva, in quanto ad oggi non esistono ancora in letteratura indicazioni univoche. Questo studio osservazionale retrospettivo e prospettico prende in esame 27 pazienti pediatrici con malattia metabolica geneticamente confermata e sottoposti a trapianto epatico tra il 2003 e il 2024. Questi pazienti sono seguiti presso il Centro di Malattie Metaboliche Ereditarie e il Centro di Epatologia Pediatrica dell’Ospedale Infantile Regina Margherita di Torino e presso il Centro Trapianto di Fegato dell’Ospedale Molinette di Torino. Per ogni soggetto sono stati analizzati le caratteristiche dell’esordio clinico di malattia, il fenotipo metabolico, il genotipo, l’outcome clinico-metabolico pre e post-trapianto e l’istologia epatica. I risultati di questo studio dimostrano che il trapianto di fegato effettuato in epoca precoce determina in tutti i pazienti la totale prevenzione degli scompensi acuti metabolici, la prevenzione della potenziale evoluzione fibro-cirrotica, un impatto significativo e favorevole sullo sviluppo neuropsicomotorio, una normalizzazione dei parametri auxologici e l’abolizione delle severe restrizioni dietetiche, associato in tutti i casi descritti ad un radicale miglioramento della qualità della vita. Per quanto riguarda l’aspetto istologico, l’analisi dei fegati nativi ha dimostrato che in alcuni difetti del ciclo dell’urea, nelle glicogenosi di tipo I e III e nelle tirosinemie, diversamente da quanto riportato in letteratura, il danno strutturale epatico è già presente nei primi anni di vita nonostante il raggiungimento di un buon compenso metabolico con la terapia dietetica e medica, esponendo così il paziente ad un rischio di evoluzione fibro-cirrotica in adolescenza o in età giovane adulta. La procedura trapiantologica si è anche dimostrata estremamente favorevole dal punto di vista della sicurezza nel medio e lungo periodo (0 % di mortalità). Sulla base dei dati di efficacia e di sicurezza che emergono da questa Tesi, il trapianto di fegato deve essere ormai considerato come l’indicazione terapeutica di prima linea in molte malattie metaboliche ereditarie e deve essere effettuato in una fase molto precoce della vita (idealmente entro il primo anno) al fine di ottenere la prevenzione delle complicanze cerebrali e d’organo, che caratterizzano la storia naturale di queste severe condizioni genetiche.| File | Dimensione | Formato | |
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