Introduction and Objective Clinical sepsis or sepsis-like events represent a significant problem in neonatal intensive care units (NICUs). These events are characterized by clinical signs of sepsis and altered inflammation markers, but negative blood cultures. The cause of these episodes is currently unknown, but recent studies suggest they may be related to contamination of parenteral and infusion therapy with microparticulates, stemming from drug preparation and reconstitution or the incompatibility of simultaneous infusions. This highlights the need to identify devices to increase the safety of infusion practices, such as in-line filters. Based on these premises, the INCAS (Intravenous Neonatal Central Access Safety) study was developed, a multicenter randomized controlled trial involving 22 neonatal intensive care units in Italy, aimed at evaluating the effectiveness of in-line filters in preventing septic and inflammatory states in newborns. The study protocol highlighted some critical issues, including the compatibility between the drugs and the filtering membrane, which could retain the drug, especially under infusion conditions typical of preterm neonates with low flows and small volumes. The objective of this thesis was to evaluate the filterability of the most commonly used drugs in the neonatal field. Materials and Methods The filterability of about 90 drugs had already been examined in studies on adult and pediatric patients. We identified 14 drugs commonly used in NICUs and present the preliminary compatibility tests between the filters used in the INCAS study (Pall NEO96E and Supor AEF) and 5 of these drugs. Dopamine, dobutamine, amikacin, and recombinant Human (rH) insulin were found to be filterable in adults; no data were available on dexmedetomidine. The tests replicated in vitro the infusion conditions of preterm neonates, evaluating, through UV spectrophotometry and high-performance liquid chromatography (HPLC), the concentration of the drug upstream and downstream of the filter. The analysis was repeated under different infusion conditions (without filter, with filter, with filter after washing with solution) to identify any differences in drug absorption in the presence of the filter. Results Of the 5 drugs tested, 4 (dobutamine, dopamine, dexmedetomidine, and amikacin) were found to be filterable even under neonatal conditions. However, rH insulin was completely adsorbed by the filter, making it incompatible with the filters under the mentioned infusion conditions. Conclusions The compatibility between drugs and filtration validated in adults can be assumed for neonates, but there may be exceptions. These preliminary tests show that 4 of the 5 drugs tested are compatible with the filtration process, but rH insulin is totally adsorbed by the filter in the neonatal population, thus not filterable. Filterability tests for the remaining identified drugs are ongoing. If the INCAS study demonstrates the expected results, the use of in-line filters for infusion lines can be recommended as standard of care. Additionally, the data collected from this study will allow for a better definition of the incidence of sepsis-like events and the main CVC-related complications in the Italian context.
Introduzione e obiettivo Le sepsi cliniche o sepsis like events rappresentano un problema rilevante nelle terapie intensive neonatali (TIN). Si tratta di eventi caratterizzati da segni clinici di sepsi e alterazione degli indici di flogosi, ma negatività dell’emocoltura. La causa di questi episodi ad oggi non è nota, ma studi recenti suggeriscono che possano essere correlati alla contaminazione con della terapia parenterale e infusionale con microparticolato, derivante dalla preparazione e ricostituzione dei farmaci o dall’incompatibilità di infusioni contemporanee. Si rimarca quindi la necessità di individuare dispositivi per incrementare la sicurezza delle pratiche infusionali, come i filtri in linea. Su queste premesse si è sviluppato lo studio INCAS (Intravenous Neonatal Central Access Safety), un trial multicentrico randomizzato controllato che coinvolge 22 unità di terapia intensiva neonatale in Italia, con l'obiettivo di valutare l'efficacia dei filtri in linea nella prevenzione di stati settici e infiammatori nei neonati. La redazione del protocollo di studio ha evidenziato alcune criticità, tra cui la compatibilità tra i farmaci e la membrana filtrante, che potrebbe trattenere il farmaco, soprattutto nelle condizioni di infusione caratteristiche dei neonati pretermine con bassi flussi e piccoli volumi. L’obiettivo di questa tesi è stato valutare la filtrabilità dei farmaci più comunemente utilizzati in ambito neonatale. Materiali e Metodi La filtrabilità di circa 90 farmaci era già stata esaminata in studi su pazienti adulti e pediatrici. Abbiamo individuato 14 farmaci, comunemente utilizzati nelle TIN e presentiamo i test preliminari di compatibilità tra i filtri utilizzati nello studio INCAS (Pall NEO96E e Supor AEF) e 5 di questi farmaci. Dopamina, dobutamina, amikacina e insulina umana ricombinante (recombinant Human, rH) risultavano filtrabili nell’adulto, sulla dexmedetomidina non erano disponibili dati. I test hanno replicato in vitro le condizioni di infusione del neonato pretermine, valutando, tramite spettrofotometria UV e cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC), la concentrazione del farmaco a monte e a valle del filtro. L’analisi è stata ripetuta in diverse condizioni di infusione (senza filtro, con filtro, con filtro dopo lavaggio con soluzione) per identificare eventuali differenze di assorbimento del farmaco in presenza del filtro. Risultati Dei 5 farmaci testati, 4 (dobutamina, dopamina, dexmedetomidina e amikacina) sono risultati filtrabili anche nelle condizioni neonatali. Tuttavia, l’insulina rH è stata completamente adsorbita dal filtro, risultando quindi incompatibile con i filtri nelle suddette condizioni di infusione. Conclusioni La compatibilità tra farmaci e filtrazione validata negli adulti può essere assunta per i neonati, ma possono esistere delle eccezioni. Questi test preliminari evidenziano come 4 dei 5 farmaci testati siano compatibili con il processo di filtrazione, ma non l’insulina rH che nella popolazione neonatale è risultata totalmente adsorbita dal filtro, quindi non filtrabile. Sono in corso test di filtrabilità per i restanti farmaci individuati. Qualora lo studio INCAS dimostri i risultati attesi, l’uso dei filtri in linea per le vie infusionali potrà essere raccomandato come standard of care. Inoltre i dati raccolti da questo studio consentiranno una migliore definizione dell’incidenza degli eventi simil-sepsi e delle principali complicanze CVC-correlate nel contesto italiano.
Filtri in linea per le vie infusionali: studio multicentrico randomizzato INCAS e risultati di filtrabilità dei farmaci per l'età neonatale
MARINO, BENEDETTA
2023/2024
Abstract
Introduzione e obiettivo Le sepsi cliniche o sepsis like events rappresentano un problema rilevante nelle terapie intensive neonatali (TIN). Si tratta di eventi caratterizzati da segni clinici di sepsi e alterazione degli indici di flogosi, ma negatività dell’emocoltura. La causa di questi episodi ad oggi non è nota, ma studi recenti suggeriscono che possano essere correlati alla contaminazione con della terapia parenterale e infusionale con microparticolato, derivante dalla preparazione e ricostituzione dei farmaci o dall’incompatibilità di infusioni contemporanee. Si rimarca quindi la necessità di individuare dispositivi per incrementare la sicurezza delle pratiche infusionali, come i filtri in linea. Su queste premesse si è sviluppato lo studio INCAS (Intravenous Neonatal Central Access Safety), un trial multicentrico randomizzato controllato che coinvolge 22 unità di terapia intensiva neonatale in Italia, con l'obiettivo di valutare l'efficacia dei filtri in linea nella prevenzione di stati settici e infiammatori nei neonati. La redazione del protocollo di studio ha evidenziato alcune criticità, tra cui la compatibilità tra i farmaci e la membrana filtrante, che potrebbe trattenere il farmaco, soprattutto nelle condizioni di infusione caratteristiche dei neonati pretermine con bassi flussi e piccoli volumi. L’obiettivo di questa tesi è stato valutare la filtrabilità dei farmaci più comunemente utilizzati in ambito neonatale. Materiali e Metodi La filtrabilità di circa 90 farmaci era già stata esaminata in studi su pazienti adulti e pediatrici. Abbiamo individuato 14 farmaci, comunemente utilizzati nelle TIN e presentiamo i test preliminari di compatibilità tra i filtri utilizzati nello studio INCAS (Pall NEO96E e Supor AEF) e 5 di questi farmaci. Dopamina, dobutamina, amikacina e insulina umana ricombinante (recombinant Human, rH) risultavano filtrabili nell’adulto, sulla dexmedetomidina non erano disponibili dati. I test hanno replicato in vitro le condizioni di infusione del neonato pretermine, valutando, tramite spettrofotometria UV e cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC), la concentrazione del farmaco a monte e a valle del filtro. L’analisi è stata ripetuta in diverse condizioni di infusione (senza filtro, con filtro, con filtro dopo lavaggio con soluzione) per identificare eventuali differenze di assorbimento del farmaco in presenza del filtro. Risultati Dei 5 farmaci testati, 4 (dobutamina, dopamina, dexmedetomidina e amikacina) sono risultati filtrabili anche nelle condizioni neonatali. Tuttavia, l’insulina rH è stata completamente adsorbita dal filtro, risultando quindi incompatibile con i filtri nelle suddette condizioni di infusione. Conclusioni La compatibilità tra farmaci e filtrazione validata negli adulti può essere assunta per i neonati, ma possono esistere delle eccezioni. Questi test preliminari evidenziano come 4 dei 5 farmaci testati siano compatibili con il processo di filtrazione, ma non l’insulina rH che nella popolazione neonatale è risultata totalmente adsorbita dal filtro, quindi non filtrabile. Sono in corso test di filtrabilità per i restanti farmaci individuati. Qualora lo studio INCAS dimostri i risultati attesi, l’uso dei filtri in linea per le vie infusionali potrà essere raccomandato come standard of care. Inoltre i dati raccolti da questo studio consentiranno una migliore definizione dell’incidenza degli eventi simil-sepsi e delle principali complicanze CVC-correlate nel contesto italiano.| File | Dimensione | Formato | |
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https://hdl.handle.net/20.500.14240/2114