L'esposizione a fungicidi agricoli promuove la resistenza crociata di Aspergillus fumigatus agli azoli clinici

Triazoles are the mainstay of therapy against Aspergillus fumigatus infections for treatment and prophylaxis. In recent years, there has been a steady increase in worldwide reports of azole resistance in A. fumigatus, resulting in treatment failures. Two triazoles resistance selection routes are currently being investigated: one occurring in triazole-treated patients, and the second taking place due to the widespread use of agricultural triazoles. The aim of this study was to assess the ability of agricultural azoles to promote cross-resistance to clinical azoles in A. fumigatus. Five A. fumigatus strains susceptible to clinical azoles were exposed to the triazole 14α-demethylase inhibitor, tebuconazole (TBC), and then antifungal susceptibility tests for voriconazole, itraconazole, posaconazole and isavuconazole were performed. Under TBC selection pressure, all A. fumigatus isolates increased their resistance to clinical triazoles. However, only two of them displayed a multi-resistant phenotype to azoles. TBC exposure was also associated with delayed conidia formation and progressive absence of conidiation. Through Real Time PCR it was shown that no A. fumigatus strain exposed to TBC had the TR34/L98H mutation, which is the mutation most associated with the acquisition of resistance in the environment. The absence of TR34/L98H mutation in cross-resistant A. fumigatus isolates suggests that other cyp51A mutations may be involved in clinical azole cross-resistance.

I triazoli rappresentano la terapia cardine contro le infezioni da Aspergillus fumigatus, sia per il trattamento che per la profilassi. Negli ultimi anni, vi è stato un aumento costante delle segnalazioni a livello mondiale di resistenza agli azoli in A. fumigatus, con conseguenti fallimenti terapeutici. Attualmente sono studiati due percorsi di selezione della resistenza ai triazoli: uno che si verifica in pazienti trattati con triazoli e il secondo che si verifica a causa dell’utilizzo diffuso di triazoli in ambito agricolo. Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare la capacità degli azoli agricoli di promuovere la resistenza crociata agli azoli clinici in A. fumigatus. Cinque ceppi di A. fumigatus sensibili agli azoli clinici sono stati esposti ad un triazolo inibitore della 14α-demetilasi, il tebuconazolo (TBC), poi sono stati eseguiti test di sensibilità antifungina per voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e isavuconazolo. Sotto la pressione selettiva del TBC tutti gli isolati di A. fumigatus hanno aumentato la loro resistenza ai triazoli clinici. Tuttavia, solo due di loro hanno mostrato un fenotipo multi-resistente agli azoli. L’esposizione al TBC è stata associata anche alla formazione ritardata di conidi e alla progressiva assenza di conidiazione. Tramite Real Time PCR è stato evidenziato come nessun isolato esposto al TBC presentasse la mutazione TR34/L98H, ovvero la mutazione maggiormente associata all’acquisizione di resistenza nell’ambiente. L’assenza della mutazione TR34/L98H negli isolati di A. fumigatus con resistenza crociata suggerisce che altre mutazioni di cyp51A possano essere coinvolte nella resistenza crociata agli azoli clinici.