Caratterizzazione chimico-fisica degli zwitterioni per il drug discovery

Il ridotto numero di farmaci recentemente introdotti in commercio, ha indotto le princi-pali industrie farmaceutiche ad esplorare nuovi spazi chimici tradizionalmente esclusi dai loro studi a causa dell'eccessiva complessità delle molecole considerate. In questo conte-sto, il numero di candidati farmaci a struttura zwitterionica è atteso in forte crescita nei prossimi anni. Come ovvia conseguenza, l'identificazione di metodi sperimentali per la caratterizzazione delle proprietà chimico-fisiche di composti zwitterionici da implemen-tare nelle prime tappe del drug discovery risulta di particolare interesse in ambito indu-striale. Questa tesi ha avuto come primo scopo quello di identificare, tramite analisi della lette-ratura esistente, quali siano le proprietà molecolari di interesse per la caratterizzazione chimico-fisica degli zwitterioni. In questa fase è stato anche identificato un dataset di strutture zwitterioniche di diversa complessità, oggetto delle successive misure speri-mentali. In particolare sono state selezionate le seguenti molecole: il piroxicam, proba-bilmente uno degli zwitterioni più studiati in letteratura, fenilalanina e tirosina come aminoacidi, ampicillina e cefalessina come farmaci a sottostruttura beta-lattamica am-piamente presente in molecole ad azione antibiotica e rifampicina e rifapentina come esempio di farmaci a struttura macrociclica di crescente interesse nel moderno drug di-scovery. Il 3-aminofenolo è stato scelto come anfolita ordinario a scopo comparativo. Al fine di avere un quadro iniziale chiaro delle molecole del dataset non inficiato dalla di-somogeneità dei dati riportati in letteratura, in questa prima fase tutti gli 8 composti sono stati sottoposti a misure potenziometriche per la determinazione delle pKa. Nella prima parte del lavoro è emerso come la Kz (costante tautomerica) sia un parametro di grande rilevanza la cui determinazione sperimentale risulta piuttosto complessa. Il se-condo scopo della tesi è quindi consistito nell'andare ad individuare quali siano i van-taggi e gli svantaggi della metodica basata sulla spettroscopia UV-Vis per la misura della Kz, sottoponendo ad analisi i composti del dataset precedentemente selezionato. Il terzo ed ultimo scopo di questo lavoro incentrato su composti a struttura zwitterionica è stato quello di andare a valutare la variazione delle lipofilia in sistemi a polarità diver-sa. Per far ciò sono stati dapprima raccolti i dati di lipofilia nel tradizionale sistema otta-nolo/acqua e poi è stata misurata la lipofilia in un ambiente apolare tramite un sistema cromatografico recentemente riportato in letteratura. Tale ambiente risulta molto diverso dal sistema ottanolo/acqua ma risulta molto simile all'ambiente presente nel core delle membrane cellulari.