Gli inibitori di SGLT2 nei pazienti con insufficienza cardiaca avanzata in lista attiva trapianto cuore: uno studio di coorte prospettico multicentrico

Background: Recent studies have shown that sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors, dapagliflozin and empagliflozin, reduce heart failure-related hospitalizations and mortality in patients with chronic heart failure. However, there is a lack of studies evaluating their effects in patients with advanced heart failure awaiting heart transplantation. In this stage, in-list mortality is frequent and guideline-directed medical therapy is poorly tolerated and effective. Methods: In this multicenter prospective cohort study, 55 patients, 29 cases and 26 controls, (57±8 years, ejection fraction of 24±8% and NTproBNP 3127 pg/dl) were enrolled in six Italian transplant centers. After a baseline clinical-instrumental evaluation, cases were started on gliflozin in addition to optimal medical therapy; the SGLT2-i-naïve control cohort, matched on relevant characteristics, was selected from heart transplant candidates of the 'post-ARNi' and 'pre-SGLT2-i' era (years 2017-2020). Clinical, echocardiographic and haemodynamic follow-up was performed prospectively for at least one year. The primary endpoint was a composite of death, left ventricular assist device (LVAD) implantation and urgent cardiac transplantation at one year. Intrapatient clinical, echocardiographic and haemodynamic change at six months after gliflozin introduction was also assessed. Results: All patients enrolled as cases received gliflozin and no one stopped it for intolerance or side effects. At six months, a clinical-instrumental evaluation was performed compared to baseline values. Clinically, an improvement in both NYHA class and INTERMACS profile was observed (p=0.05 for both). At six months, at right heart catheterization, cases had a significant reduction in systolic pulmonary artery pressure (-9 mmHg, p<0.01), while pulmonary capillary pressure and right atrium pressure showed a positive trend (p=0.07 and 0.06, respectively). In addition, when compared to controls, the trend in systolic pulmonary artery pressure was better (p for interaction 0.02) and a positive trend for better pulmonary wedge pressure (p=0.2) and right atrial pressure (p=0.1) was observed too. At echo-Doppler, left ventricular systolic function (+1.4%, p=0.1) and diameter (-0.1 mm, p=0.5) were stable in cases, compared to a worsening in the matched controls (-1.1%, p=0.2 and +2.5 mm, p=0.02, respectively). At one year, the primary endpoint occurred in 1 of 29 (3.5%) cases and in 9 of 26 (35%) controls (OR 0.07, CI 95%, 0.01-0.58; p value 0.003). Death from all causes occurred in 0 of 29 (0%) cases and in 7 of 26 (27%) controls (OR 0.39, CI 95%, 0.27-0.56; p value 0.003). Controls required more LVAD implantation (11% vs 3%), while the effect on heart failure hospitalizations was neutral (48% vs 58%, p=0.5). Conclusions: The present study showed that, in patients with advanced heart failure awaiting transplantation, SGLT2 inhibitors are a cornerstone treatment since they are well tolerated and associated with clinical, haemodynamic and echocardiographic improvements. Compared to a matched SGLT2-i-naïve cohort, patients who received dapagliflozin or empagliflozin had a significant reduction in major cardiac events, mainly mediated by a reduction in the incidence of death from all causes.

Introduzione: Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2-i), dapagliflozin ed empagliflozin, hanno recentemente dimostrato di ridurre le ospedalizzazioni per scompenso cardiaco e la mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca. Tuttavia, mancano studi che ne valutino gli effetti nei pazienti in stadio avanzato candidati a trapianto di cuore, in cui la mortalità in lista rimane un evento frequente e in cui altre classi farmacologiche antiscompenso sono poco tollerate ed efficaci. Metodi: In questo studio di coorte prospettico multicentrico sono stati arruolati, in sei centri trapianto italiani, 55 pazienti, di cui 29 casi e 26 controlli (57±8 anni, frazione di eiezione 24±8%, NTproBNP mediano 3127 pg/dl). Nei pazienti arruolati, previa valutazione clinico-strumentale basale, è stata avviata la gliflozina in aggiunta alla terapia medica ottimale. La coorte di controllo SGLT2-i-naïve, matched per caratteristiche rilevanti, è stata selezionata tra i pazienti in attesa di trapianto nell’era “post-ARNi” e “pre-SGLT2-i” (anni 2017-2020). Il follow up clinico, ecocardiografico ed emodinamico è stato di un anno per casi e controlli. L’endpoint primario è stato un composito di morte, impianto di dispositivi di assistenza ventricolare sinistra (LVAD) e trapianto cardiaco urgente a un anno. Si è inoltre valutata la variazione clinica, ecocardiografica ed emodinamica a sei mesi. Risultati: La gliflozina è stata avviata e mantenuta in tutti i pazienti arruolati; non ci sono state interruzioni per intolleranza o effetti collaterali. A sei mesi, si è osservato un miglioramento sia della classe NYHA sia del profilo INTERMACS (p=0.05, per entrambi) nei pazienti trattati. Dopo sei mesi, al cateterismo cardiaco destro, nei pazienti trattati, si è registrata una riduzione significativa della pressione arteriosa polmonare sistolica (-9 mmHg, p<0.01) ed un trend di riduzione della pressione capillare polmonare e della pressione dell’atrio destro (p=0.07 e 0.06, rispettivamente). Rispetto ai controlli matched, l’andamento rispetto al basale è stato migliore per la pressione arteriosa polmonare sistolica (p for interaction 0.02) e si è registrato un trend positivo per la pressione di incuneamento polmonare (p=0.2) e per la pressione atriale destra (p=0.1). All’ecocardiogramma, nei pazienti trattati, si è osservata una stabilità della funzione sistolica (+1.4%, p=0.1) e delle dimensioni del ventricolo sinistro (-0.1 mm, p=0.5), a fronte di un peggioramento degli stessi parametri nei controlli matched (-1.1%, p=0.2 e +2.5 mm, p=0.02, rispettivamente). A un anno, l’endpoint primario si è verificato in 1/29 (3.5%) pazienti trattati e in 9/26 (35%) controlli (OR 0.07, IC 95%, 0.01-0.58; p 0.003). La morte per tutte le cause si è verificata in 0/29 pazienti trattati e in 7/26 (27%) controlli (OR 0.39, IC 95%, 0.27-0.56; p 0.003). I controlli hanno necessitato di più impianti di LVAD (11% vs 3%), mentre l’incidenza di ospedalizzazione per scompenso cardiaco è stata simile fra i due gruppi (48% vs 58%, p=0.5). Conclusioni: Il presente studio dimostra che, nei pazienti con insufficienza cardiaca avanzata in attesa di trapianto, gli inibitori di SGLT2 sono tra i farmaci cardine del trattamento in quanto molto ben tollerati ed associati a un miglioramento clinico, emodinamico ed ecocardiografico. Dopo l’avvio della gliflozina, rispetto a una coorte matched SGLT2-i-naïve, vi è stata una minore incidenza di eventi cardiaci maggiori, principalmente mediata dalla riduzione dell’incidenza di morte per tutte le cause.