Background Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a life-saving therapy for a variety of pediatric diseases. Even if the crucial role of immune reconstitution in determining the success of HSCT is now clear, there are still limited studies concerning late humoral reconstitution in pediatric patients. Aim of the study The aim of this study is to evaluate the prevalence of persistent hypogammaglobulinemia in a population of pediatric patients who have undergone HSCT for more than 2 years. Furthermore, it aims to identify the clinical impact (in terms of increased infectious events), the causes and the peculiar immunophenotypic alterations of these patients compared with those with an adequate humoral reconstitution after HSCT. Patients and methods A cross-sectional study was performed on children who underwent allogeneic HSCT from 2011 to 2021, followed up for more than 24 months at the Oncology Department of Regina Margherita Children's Hospital. We considered as hypogammaglobulinemic (IgG-low) patients who had persistent IgG level <500 mg/dl 2 years after HSCT, or who were on continuous replacement therapy with intravenous immunoglobulin (IVIG). After estimating the prevalence of hypogammaglobulinemia, IgG-low patients were compared with a control group selected by propensity score matching among patients with normal IgG levels after HSCT (non IgG-low). Each case was paired with two controls. Variables considered for the matching were gender, age and time since HSCT. The IgG-low and the non IgG-low groups were compared in terms of infectious events (total number of events, viral, bacterial and fungal infections), possible anamnestic risk factors for the development of hypogammaglobulinemia (donor and recipient demographic data, type of HSCT, type of administered treatment) and immunologic alterations (Ig blood levels, subpopulations and extensive T and B lymphocyte immunophenotyping). Results 16 out of 84 patients selected (19%) had IgG levels <500 mg/dl or were under IVIG replacement therapy (IgG-low). IgG-low patients had a higher number of hospitalizations for febrile events (2 vs 1.5, p=0.01), EBV (68.8% vs 18.8%, p=0.0012) and SARS-CoV2 infections (25% vs 3.1%, p=0.04) compared to control group. In hypogammaglobulinemic patients, regular IVIG replacement therapy (every 4 weeks) significantly reduced the annual infection rate compared to on-demand administration (0.4 vs 1.1, p=0.01). The percentage of patients treated with rituximab after HSCT was significantly higher in the IgG-low group (68.8% vs 18.8%, p=0.0012). IgG-low patients had decreased levels of IgA (4 vs 99, p=0.0006) and all IgG subclasses, but normal IgM levels. B immunophenotype showed an expansion of marginal zone B lymphocytes (25.6 vs 8.3, p=0.006) and a reduction of switched memory B lymphocytes (1 vs 11.4, p=0.002) in IgG-low patients compared to controls. Conclusions Persistent hypogammaglobulinemia is a common condition in pediatric patients following HSCT, which is associated with an increased risk of infections. Treatment with rituximab after HSCT is the most significant risk factor for persistent hypogammaglobulinemia in our cohort. Laboratory data suggest that, in most patients, hypogammaglobulinemia is caused by a class-switch recombination defect, while T lymphocytes show no abnormalities.
Introduzione Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TCSE) è una terapia salvavita per diverse malattie pediatriche. È oggi noto come l’immunoricostituzione post-TCSE giochi un ruolo chiave nel determinare il successo della procedura; nonostante ciò, gli studi sulla ricostituzione umorale tardiva post-trapianto sono ad oggi scarsi, specialmente in età pediatrica. Scopo dello studio Questo studio si pone l’obiettivo di valutare la prevalenza dei casi di ipogammaglobulinemia persistente in una popolazione di pazienti pediatrici sottoposti a TCSE da più di 2 anni. Inoltre si pone l’obiettivo di identificare l’impatto clinico (in termini di maggiori eventi infettivi), le cause e le alterazioni immunofenotipiche peculiari di questi pazienti rispetto a quelli con adeguata maturazione umorale post-TCSE. Pazienti e metodi È stato condotto uno studio cross-sectional su pazienti pediatrici sottoposti a TCSE allogenico dal 2011 al 2021, in follow-up da più di 24 mesi presso la SCDU di Onco-ematologia dell’Ospedale Infantile Regina Margherita. Sono stati considerati come ipogammaglobulinemici (IgG-low) i pazienti che, a distanza di più di 2 anni dal TCSE, presentavano un’ipogammaglobulinemia persistente (IgG <500 mg/dl) o erano in terapia sostitutiva continuativa con immunoglobuline endovena (IVIG). Dopo aver stimato la prevalenza dell’ipogammaglobulinemia, i pazienti IgG-low sono stati confrontati con un gruppo di controllo selezionato mediante propensity score matching tra i pazienti con normali IgG post-TCSE (non IgG-low). Ogni caso è stato appaiato con due controlli. Le variabili considerate per il matching sono state: sesso, età e tempo dal TCSE. I due gruppi così selezionati sono stati confrontati in termini di eventi infettivi (numero eventi totale, infezioni virali, batteriche e fungine), di possibili fattori di rischio anamnestici per lo sviluppo di ipogammaglobulinemia (variabili anagrafiche del donatore e del ricevente, tipo di TCSE, farmaci assunti) e di alterazioni immunologiche (dosaggio Ig, sottopopolazioni e immunofenotipo T e B esteso). Risultati 16 pazienti degli 84 (19%) reclutati nello studio avevano valori di IgG <500 mg/dl o erano in terapia sostitutiva con IVIG (IgG-low). Rispetto ai controlli i pazienti IgG-low hanno presentato un numero più elevato di ricoveri per eventi febbrili (2 vs 1.5, p=0.01), di infezioni da EBV (68.8% vs 18.8%, p=0.0012) e da SARS-CoV2 (25% vs 3.1%, p=0.04). Nei pazienti ipogammaglobulinemici la terapia con IVIG a intervalli regolari (ogni 4 settimane) ha ridotto in modo significativo l’incidenza di infezioni annue rispetto alla somministrazione on-demand (0.4 vs 1.1, p=0.01). La percentuale di casi che hanno ricevuto il rituximab post-TCSE è significativamente maggiore rispetto ai controlli (68.8% vs 18.8%, p=0.0012). Dal punto di vista laboratoristico i pazienti IgG-low presentano valori ridotti di IgA (4 vs 99, p=0.0006) e di tutte le sottoclassi IgG, ma non delle IgM. L’immunofenotipo ha evidenziato un’espansione di linfociti B marginal zone (25.6% vs 8.3%, p=0.006) e una percentuale più bassa di linfociti B switched memory (1% vs 11.4%, p=0.002) nei casi rispetto ai controlli. Conclusione L’ipogammaglobulinemia persistente è un evento frequente post-TCSE in età pediatrica e si accompagna a un aumentato rischio infettivo. Tra i molteplici fattori di rischio analizzati, l’uso del rituximab nei mesi seguenti il TCSE costituisce quello più significativo. I dati laboratoristici suggeriscono come, nella maggioranza dei pazienti, l’ipogammaglobulinemia sia causata da un difetto di class-switch recombination, mentre non sembrano essere presenti alterazioni quantitative a livello T linfocitario.
Immunoricostituzione dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche in età pediatrica: uno studio caso-controllo.
BARACCO, CINZIA
2022/2023
Abstract
Introduzione Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TCSE) è una terapia salvavita per diverse malattie pediatriche. È oggi noto come l’immunoricostituzione post-TCSE giochi un ruolo chiave nel determinare il successo della procedura; nonostante ciò, gli studi sulla ricostituzione umorale tardiva post-trapianto sono ad oggi scarsi, specialmente in età pediatrica. Scopo dello studio Questo studio si pone l’obiettivo di valutare la prevalenza dei casi di ipogammaglobulinemia persistente in una popolazione di pazienti pediatrici sottoposti a TCSE da più di 2 anni. Inoltre si pone l’obiettivo di identificare l’impatto clinico (in termini di maggiori eventi infettivi), le cause e le alterazioni immunofenotipiche peculiari di questi pazienti rispetto a quelli con adeguata maturazione umorale post-TCSE. Pazienti e metodi È stato condotto uno studio cross-sectional su pazienti pediatrici sottoposti a TCSE allogenico dal 2011 al 2021, in follow-up da più di 24 mesi presso la SCDU di Onco-ematologia dell’Ospedale Infantile Regina Margherita. Sono stati considerati come ipogammaglobulinemici (IgG-low) i pazienti che, a distanza di più di 2 anni dal TCSE, presentavano un’ipogammaglobulinemia persistente (IgG <500 mg/dl) o erano in terapia sostitutiva continuativa con immunoglobuline endovena (IVIG). Dopo aver stimato la prevalenza dell’ipogammaglobulinemia, i pazienti IgG-low sono stati confrontati con un gruppo di controllo selezionato mediante propensity score matching tra i pazienti con normali IgG post-TCSE (non IgG-low). Ogni caso è stato appaiato con due controlli. Le variabili considerate per il matching sono state: sesso, età e tempo dal TCSE. I due gruppi così selezionati sono stati confrontati in termini di eventi infettivi (numero eventi totale, infezioni virali, batteriche e fungine), di possibili fattori di rischio anamnestici per lo sviluppo di ipogammaglobulinemia (variabili anagrafiche del donatore e del ricevente, tipo di TCSE, farmaci assunti) e di alterazioni immunologiche (dosaggio Ig, sottopopolazioni e immunofenotipo T e B esteso). Risultati 16 pazienti degli 84 (19%) reclutati nello studio avevano valori di IgG <500 mg/dl o erano in terapia sostitutiva con IVIG (IgG-low). Rispetto ai controlli i pazienti IgG-low hanno presentato un numero più elevato di ricoveri per eventi febbrili (2 vs 1.5, p=0.01), di infezioni da EBV (68.8% vs 18.8%, p=0.0012) e da SARS-CoV2 (25% vs 3.1%, p=0.04). Nei pazienti ipogammaglobulinemici la terapia con IVIG a intervalli regolari (ogni 4 settimane) ha ridotto in modo significativo l’incidenza di infezioni annue rispetto alla somministrazione on-demand (0.4 vs 1.1, p=0.01). La percentuale di casi che hanno ricevuto il rituximab post-TCSE è significativamente maggiore rispetto ai controlli (68.8% vs 18.8%, p=0.0012). Dal punto di vista laboratoristico i pazienti IgG-low presentano valori ridotti di IgA (4 vs 99, p=0.0006) e di tutte le sottoclassi IgG, ma non delle IgM. L’immunofenotipo ha evidenziato un’espansione di linfociti B marginal zone (25.6% vs 8.3%, p=0.006) e una percentuale più bassa di linfociti B switched memory (1% vs 11.4%, p=0.002) nei casi rispetto ai controlli. Conclusione L’ipogammaglobulinemia persistente è un evento frequente post-TCSE in età pediatrica e si accompagna a un aumentato rischio infettivo. Tra i molteplici fattori di rischio analizzati, l’uso del rituximab nei mesi seguenti il TCSE costituisce quello più significativo. I dati laboratoristici suggeriscono come, nella maggioranza dei pazienti, l’ipogammaglobulinemia sia causata da un difetto di class-switch recombination, mentre non sembrano essere presenti alterazioni quantitative a livello T linfocitario.| File | Dimensione | Formato | |
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https://hdl.handle.net/20.500.14240/1970