Sindrome di Richter: patogenesi, modelli di studio e opportunità terapeutiche

Richter syndrome represents the transformation of chronic lymphocytic leukemia (CLL) into a more aggressive tumor, commonly the diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). The patient prognosis is poor, and the survival is about few months due to the RS clonality compared with the CLL phase. While the parameters that contribute to the diagnosis were clinically defined, in the pathogenesis the trasformation mechanisms from CLL to RS are not yet determined. The whole-exome sequencing and the copy-number analysis in 9 CLL-RS pairs and in a cohort of 43 RS cases have proved that the RS cases are characterized by a huge genetic complexity with around 20 genetic lesion/case. Despite the group of lesions revealed is heterogeneous, those most frequent are TP53 deletion/mutation, NOTCH1 mutation, CDKN2A/B deletion, MYC activation and the trisomy 12. Moreover, it is proved that RS evolve through a linear evolution from a CLL clone and consequently the RS molecular profile is different from the one of de novo DLBCL, confirming that these two lymphomas have to be considered as two separate entities. The lack of cellular lines and murine models limited the disease biology study. However, an alternative system, that allows the validation of new therapeutic strategies, is represented by the patient derived tumor xenograft models (PDX). These models are reliable and representative tools of the disease because they preserve the genetic and molecular characteristics of the primary tumor. The therapeutic strategies today used for the RS treatment include the chemotherapy, the radiotherapy and the stem cell transplantation, however the poor efficacy of those treatments makes necessary the validation of new pharmacological therapies. Small inhibitory molecules, monoclonal antibodies and engineered cells are included in trials at the moment. In particular, pembrolizumab, an anti-PD-1 monoclonal antibody that induces the pathway block, could represent, in the future, an alternative as therapy in CLL patients who develop RS.

La sindrome di Richter (RS) è la trasformazione della leucemia linfocitica cronica (CLL) in un tumore più aggressivo, nella maggior parte dei casi un linfoma diffuso a cellule B grandi (DLBCL). La prognosi dei pazienti è infausta con una sopravvivenza di pochi mesi, in relazione anche alla clonalità della RS rispetto alla fase CLL. Mentre da un punto di vista clinico sono stati definiti parametri che aiutano nella diagnosi della malattia, dal punto di vista della patogenesi i meccanismi di trasformazione da CLL a RS non sono ancora definiti. Il sequenziamento dell’intero esoma e l’analisi del numero di copie di geni in 9 pazienti CLL che poi hanno trasformato a RS e di una coorte di 43 casi RS, hanno dimostrato che i casi RS sono caratterizzati da una elevata complessità genetica, con ~20 lesioni genetiche per caso. Anche se il gruppo di alterazioni riscontrate è molto eterogeneo, quelle maggiormente frequenti sono la delezione/mutazione di TP53, la mutazione di NOTCH1, la delezione di CDKN2A/B, l’attivazione di MYC e la trisomia del cromosoma 12. Inoltre, è stato dimostrato che la RS si sviluppa attraverso un’evoluzione lineare a partire da un clone CLL e conseguentemente il quadro molecolare della RS è molto differente da quello del de novo DLBCL, confermando che questi due linfomi devono essere considerati due entità nosologiche distinte. La mancanza di linee cellulari e di modelli murini ha limitato lo studio della biologia della malattia. Tuttavia, un sistema alternativo che permette la valutazione di nuove strategie terapeutiche, è rappresentato da modelli di xenotrapianto di cellule derivate da paziente. Questi modelli sono strumenti attendibili e rappresentativi della malattia poiché mantengono le caratteristiche genetiche e molecolari del tumore primario. Le strategie terapeutiche al momento impiegate per il trattamento della RS includono la chemioterapia, la radioterapia e il trapianto di cellule staminali, ma la poca efficacia di tali trattamenti rende necessario la valutazione di nuove terapie farmacologiche. Piccole molecole inibitorie, anticorpi monoclonali e cellule ingegnerizzate sono al momento inserite in sperimentazioni cliniche. Di particolare interesse è il pembrolizumab, un anticorpo monoclonale anti-PD-1 che induce il blocco della via di segnale e potrebbe rappresentare, nell’immediato futuro, un’alternativa come terapia nei pazienti CLL che sviluppano la RS.