Progettazione e Sintesi di derivati NO-donatori dell'Artemisinina per la terapia della Malaria Cerebrale

La malaria è una parassitosi causata da protozoi del genere Plasmodium e trasmessa all'uomo tramite il morso della zanzara Anopheles. Secondo una stima del WHO nei paesi tropicali si hanno circa 225 milioni casi di malaria e 781.000 casi di morti associate all'anno. La malaria cerebrale (CM) è una complicazione dell'infezione malarica il cui principale agente eziologico è il P. falciparum. Essa consiste in un'encefalopatia diffusa che si instaura quando più del 5% degli eritrociti sono infettati dal parassita e causano ostruzioni vascolari e microemorragie a livello cerebrale. La patologia si manifesta con psicosi, episodi convulsivi febbrili, perdita di coscienza e coma. Tra i pazienti affetti da CM il 10-20% muore e il 25% sviluppa deficit neurologici permanenti. L'artemisinina (ART) ed i suoi derivati sono farmaci utilizzati per il trattamento di varie forme di malaria, compresa la malaria cerebrale; attualmente il WHO ne raccomanda l'utilizzo in combinazione con altri farmaci antimalarici (Artemisinin-based Combination Therapies, ACTs) in modo da minimizzare il possibile insorgere di resistenze nei loro confronti.(1) È stato recentemente dimostrato che l'NO svolge un ruolo protettivo nella CM e la somministrazione di NO-donatori esogeni è in grado di migliorare la microcircolazione cerebrale e di aumentare la sopravvivenza dei topi infettati con P. berghei ANKA (PbA) che hanno sviluppato la CM allo stadio avanzato.(2) L'utilizzo di sostanze che svolgono contemporaneamente azione antimalarica ed NO-donatrice potrebbe rappresentare un interessante approccio alla terapia della CM. Nel presente lavoro di tesi abbiamo progettato derivati che coniugano la struttura dell'ART con quella di diverse molecole NO-donatrici. I derivati sono stati sintetizzati nei nostri laboratori ed è attualmente in corso la valutazione della loro attività biologica in vivo sui topi infettati con PbA, che hanno manifestato la CM, presso i laboratori del ¿La Jolla Bioengineering Institute¿. La sintesi ed i risultati preliminari sull'attività antimalarica sono riportati nella presente tesi.