The platinum compounds are among the most frequently used chemotherapeutic drugs in the treatment of certain cancers.The progenitor,cisplatin,is used for the treatment of ovarian cancer and testis,whereas oxaliplatin,a drug of the third generation,for that of the tumor colon-rectum and in the cases of cisplatin resistance.The death of tumor cells occurs by apoptosis,following binding of the drug on DNA.The resistance mechanisms involve the detoxification of the drug by means of GSH and the expulsion of the same from the cell through channels MRP2,the decreased accumulation of drug in the cell,the increased capacity of repair of damaged DNA and the decrease of the capacity of the apoptotic process.The study was conducted in vitro on cancer cell lines ileocaecal colorectal HCT8 wild-type and resistant,with the aim of investigating the implication of the mechanism GSH-MRP2 in resistance to oxaliplatin.Moreover we studied the ability of the flavonoid luteolin to interact with the factor Nrf2 and acting on the effectiveness of oxaliplatin in the cell line HCT8,comparing the effect in cells wt and ox.Luteolin has also been tested in NSCLC lines H520 and H522-and ovarian carcinoma A2780 wild-type and resistant,with the aim to evaluate the effect on the effectiveness of cisplatino.From results obtained,it is see that in the cells HCT8 the mechanism GSH-MRP2 is not responsible for the resistance to oxaliplatin;the expression and activity of the channel MRP2,the concentration of GSH in HCT8wt and HCT8ox do not differ statistically significantly nor at baseline or after stimulation with oxaliplatin.Luteolin proved to be not effective in improving the up-take or sensitivity to oxaliplatin in HCT8.Non effects have been found in the cells of luteolin NSCLC-H520, H522 in comparisons of cisplatin; on the contrary,luteolin concentration-dependent effect on cells A2780wt was found:luteolin 10μM is able to lower the EC50 of cisplatin in a statistically significative way.Datas direct research towards the deepening of the cellular mechanisms underlying the resistance to platinum and those through which luteolin increases the sensitivity of cells to the A2780 cisplatin.Results are important for the development of new therapeutic strategies for the treatment of patients become platinum-resistant.
I composti del platino sono tra i farmaci chemioterapici più utilizzati nella terapia di alcuni tumori solidi.Il capostipite,il cisplatino,è usato per la cura del carcinoma ovarico e del testicolo,mentre l'oxaliplatino,farmaco di terza generazione,per quella del tumore del colon-retto e nei casi di cisplatino resistenza.La morte della cellula tumorale avviene per apoptosi,in seguito al legame del farmaco sul DNA.I meccanismi di resistenza coinvolgono la detossificazione del farmaco mediante GSH e l'espulsione dello stesso dalla cellula attraverso canali MRP2,il diminuito accumulo del farmaco nella cellula,l'aumentata capacità di riparazione del DNA danneggiato e la diminuzione della capacità apoptotica della cellula.Lo studio è stato condotto in vitro sulle linee cellulari di carcinoma ileo-cecale colon-rettale HCT8 wild-type e resistente,con il fine di indagare l'implicazione del meccanismo GSH-MRP2 nella resistenza all'oxaliplatino.Inoltre è stata studiata la capacità del flavonoide luteolina di interagire con il fattore Nrf2 e di agire sull'efficacia dell'oxaliplatino nella linea cellulare HCT8,confrontando l'effetto nelle cellule wt e ox.La luteolina è stata testata anche nelle linee NSCLC-H520 e H522 e di carcinoma ovarico A2780 wild-type e resistente,con lo scopo di valutare l'effetto sull'efficacia del cisplatino.Dai risultati ottenuti si è constato che nelle cellule HCT8 il meccanismo GSH-MRP2 non è responsabile della resistenza all'oxaliplatino;l'espressione e l'attività del canale MRP2,la concentrazione del GSH nelle HCT8wt e HCT8ox non si differenziano in modo statisticamente significativo né a livello basale,né in seguito a stimolazione con oxaliplatino.La luteolina si è rivelata non efficace nel migliorare l'up-take o la sensibilità all'oxaliplatino nelle HCT8.Non sono stati riscontrati effetti della luteolina nelle cellule NSCLC-H520,H522 nei confronti del cisplatino;al contrario,la luteolina ha effetto concentrazione dipendente sulle cellule A2780wt:la luteolina 10µM è in grado di abbassare l'EC50 del cisplatino in maniera statisticamente significativa.Questi dati indirizzano la ricerca verso l'approfondimento dei meccanismi cellulari alla base della resistenza al platino e di quelli tramite cui la luteolina aumenta la sensibilità delle cellule A2780 al cisplatino.I risultati sono importanti per la messa a punto di nuove strategie terapeutiche per il trattamento dei pazienti divenuti platino-resistenti.
I farmaci antitumorali a base di platino:meccanismi di resistenza ed effetti del flavonoide luteolina
PEDRINI, ISABELLA
2010/2011
Abstract
I composti del platino sono tra i farmaci chemioterapici più utilizzati nella terapia di alcuni tumori solidi.Il capostipite,il cisplatino,è usato per la cura del carcinoma ovarico e del testicolo,mentre l'oxaliplatino,farmaco di terza generazione,per quella del tumore del colon-retto e nei casi di cisplatino resistenza.La morte della cellula tumorale avviene per apoptosi,in seguito al legame del farmaco sul DNA.I meccanismi di resistenza coinvolgono la detossificazione del farmaco mediante GSH e l'espulsione dello stesso dalla cellula attraverso canali MRP2,il diminuito accumulo del farmaco nella cellula,l'aumentata capacità di riparazione del DNA danneggiato e la diminuzione della capacità apoptotica della cellula.Lo studio è stato condotto in vitro sulle linee cellulari di carcinoma ileo-cecale colon-rettale HCT8 wild-type e resistente,con il fine di indagare l'implicazione del meccanismo GSH-MRP2 nella resistenza all'oxaliplatino.Inoltre è stata studiata la capacità del flavonoide luteolina di interagire con il fattore Nrf2 e di agire sull'efficacia dell'oxaliplatino nella linea cellulare HCT8,confrontando l'effetto nelle cellule wt e ox.La luteolina è stata testata anche nelle linee NSCLC-H520 e H522 e di carcinoma ovarico A2780 wild-type e resistente,con lo scopo di valutare l'effetto sull'efficacia del cisplatino.Dai risultati ottenuti si è constato che nelle cellule HCT8 il meccanismo GSH-MRP2 non è responsabile della resistenza all'oxaliplatino;l'espressione e l'attività del canale MRP2,la concentrazione del GSH nelle HCT8wt e HCT8ox non si differenziano in modo statisticamente significativo né a livello basale,né in seguito a stimolazione con oxaliplatino.La luteolina si è rivelata non efficace nel migliorare l'up-take o la sensibilità all'oxaliplatino nelle HCT8.Non sono stati riscontrati effetti della luteolina nelle cellule NSCLC-H520,H522 nei confronti del cisplatino;al contrario,la luteolina ha effetto concentrazione dipendente sulle cellule A2780wt:la luteolina 10µM è in grado di abbassare l'EC50 del cisplatino in maniera statisticamente significativa.Questi dati indirizzano la ricerca verso l'approfondimento dei meccanismi cellulari alla base della resistenza al platino e di quelli tramite cui la luteolina aumenta la sensibilità delle cellule A2780 al cisplatino.I risultati sono importanti per la messa a punto di nuove strategie terapeutiche per il trattamento dei pazienti divenuti platino-resistenti.| File | Dimensione | Formato | |
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