Terapia con Vosoritide in bambini affetti da acondroplasia: risultati ad un anno di trattamento

Achondroplastic dwarfism is a rare genetic condition, characterized by an alteration of bone development, which determines a severe disharmonious short stature with rhizomelic shortness of the limbs. This disease is caused by a heterozygous mutation of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) on the short arm of chromosome 4p16.3, which causes abnormal bone growth. Currently, there are no definitive therapies for achondroplasia, but several therapies are in development to improve patients' quality of life and height. Current pharmacological approaches aim to directly block the activation of FGFR3 or to regulate other signaling pathways that control the proliferation and differentiation of chondrocytes. Vosoritide, a peptide analogue of C-type natriuretic peptide (CNP), represents one of the most emerging therapies promising. The aim of this thesis is to evaluate the effect of vosoritide after one year of therapy in children suffering from achondroplasia. The study analyzed the impact of the drug on length, sitting height, trunk/limb ratio, skeletal maturation, growth velocity, the influence of pubertal development and complications related to the use of the drug. The monocentric study was conducted on a cohort of 9 patients with the FGFR3 gene mutation followed at the Auxology Unit of Department of Pediatric Endocrinology at Regina Margherita Children's Hospital in Turin. The recruited population included 6 males and 3 females, aged between 5,238 and 13,265 years at the start of treatment, and between 6,205 and 14,263 years after twelve months. Data collection covered the period from 6 April 2022 to 23 May 2024. The study protocol included visits at times zero (T0), at 6 (T6) and 12 months (T12), during which the different auxological variables were evaluated (height, weight, BMI, growth velocity, bone age, upper/lower segment ratio, arm width and circumference cranial) and clinical parameters (blood pressure, side effects, and specific complications of achondroplasia such as hydrocephalus, obstructive sleep apnea, conductive hearing loss, spinal alterations, obesity, insulin resistance, and spinal canal stenosis). The preliminary results obtained after one year of treatment with vosoritide are encouraging. Children treated with vosoritide showed an average increase in growth velocity of 1.6 cm and a significant lengthening of the upper limbs (average increase 6.25 cm) No serious drug-related side effects were detected, confirming a good safety profile. In conclusion, this study supports the use of vosoritide as a promising therapeutic option for children with achondroplasia.

Il nanismo acondroplasico è una rara condizione genetica, caratterizzata da una alterazione dello sviluppo osseo, che determina una grave bassa statura disarmonica con brevità rizomelica degli arti. Questa patologia è causata da una mutazione in eterozigosi del recettore 3 del fattore di crescita fibroblastico (FGFR3) sul braccio corto del cromosoma 4p16.3, che provoca una crescita ossea anormale. Attualmente, non esistono terapie definitive per l'acondroplasia, ma diverse terapie sono in fase di sviluppo per migliorare la qualità della vita e la statura dei pazienti. Gli attuali approcci farmacologici mirano a bloccare direttamente l'attivazione di FGFR3 o a regolare altre vie di segnalazione che controllano la proliferazione e la differenziazione dei condrociti. Vosoritide, un analogo del (peptide natriuretico di tipo C (CNP), rappresenta una delle terapie emergenti più promettenti. Lo scopo di questa tesi è valutare l’effetto di vosoritide dopo un anno di terapia in bambini affetti da acondroplasia. Lo studio ha analizzato l'impatto del farmaco sulla lunghezza, sulla statura da seduto, sul rapporto tronco/arti, sulla maturazione scheletrica, sulla velocità di crescita, sull'influenza dello sviluppo puberale e le complicanze legate all'uso del farmaco. Lo studio, di tipo monocentrico, è stato condotto su una coorte di 9 pazienti con mutazione del gene FGFR3 seguiti presso l'Ambulatorio di Auxologia della SSD Endocrinologia Pediatrica dell'Ospedale Infantile Regina Margherita di Torino. Il campione includeva 6 maschi e 3 femmine, di età compresa tra 5.238 e 13.265 anni all'inizio del trattamento, e tra 6.205 e 14.263 anni dopo dodici mesi. La raccolta dati ha coperto il periodo dal 6 aprile 2022 al 23 maggio 2024. Il protocollo di studio prevedeva visite ai tempi zero (T0), a 6 mesi (T6) e 12 mesi (T12), durante le quali sono state valutate diverse variabili auxologiche (statura, peso, BMI, velocità di crescita, età ossea, rapporto segmento superiore/inferiore, ampiezza delle braccia e circonferenza cranica) e parametri clinici (pressione arteriosa, valutazione eventuali effetti collaterali del farmaco e complicanze specifiche dell’acondroplasia quali idrocefalo, apnee ostruttive del sonno, ipoacusia trasmissiva, alterazioni del rachide, obesità, insulino resistenza, e stenosi del canale vertebrale). I risultati preliminari ottenuti dopo un anno di trattamento con vosoritide sono incoraggianti. I bambini trattati con vosoritide hanno mostrato un incremento medio della velocità di crescita di 1.6 cm e un significativo allungamento degli arti superiori (incremento medio 6.25 cm) Durante il periodo di somministrazione del farmaco non sono stati rilevati effetti collaterali gravi legati al trattamento, confermandone un buon profilo di sicurezza. In conclusione, questo studio supporta l'uso di vosoritide come opzione terapeutica promettente per i bambini affetti da acondroplasia.