Il ruolo dello zinco nella modulazione della proteina sinaptica SHANK3: implicazioni e prospettive future in patologie ASD

Post Synaptic Density (PSD) is a network of scaffold proteins capable of organizing structure and function of the postsynaptic complex. A major family of scaffold proteins in the PSD of excitatory synapses is SHANK, of which three different genes are known (SHANK1, SHANK2, SHANK3), involved in various neurological disorders. Mutations or deletions of SHANK3 lead to the onset of Phelan McDermid Syndrome (PMDS, or 22q13.3 deletion syndrome), a rare neurodevelopmental disorder associated with delays developmental disorders, intellectual disability (ID) and autism spectrum disorders (ASD). It has long been known that proteins encoded by SHANK genes are regulated by zinc thanks to the SAM zinc binding domain; a normal level of zinc allows their recruitment in the PSD, their multimerization and a physiological functioning of the same. Conversely, an excess or deficiency in its concentration has been associated with pathological conditions, including neurological diseases. PMDS patients show deficiency of zinc and therefore altered molecular organization at the PSD, as well as associated to autism spectrum disorders. Such problems have led to the belief that a dietary zinc supplementation could attenuate the clinical manifestations associated with Phelan McDermid Syndrome in Shank3 mutant mice. In this thesis the aim is to show, therefore, how a dietary zinc supplementation in mice Shank3BKO can be a valuable contribution in improving ASD behaviors, and to propose new perspectives for the diagnosis and in vivo study of this syndrome.

La Post Synaptic Density (PSD) è un network di proteine scaffold in grado di organizzare la struttura e la funzione del complesso post-sinaptico. Una delle principali famiglie di proteine scaffold nella PSD delle sinapsi eccitatorie è SHANK, di cui si conoscono tre diversi geni (SHANK1, SHANK2, SHANK3), coinvolti in diversi disturbi neurologici. Mutazioni o delezioni di SHANK3 portano all’insorgenza della Sindrome di Phelan McDermid (PMDS, o 22q13.3 deletion syndrome), un raro disturbo del neurosviluppo associato a ritardi globali dello sviluppo, disabilità intellettuale (ID) e disturbi dello spettro autistico (ASD). È noto da tempo che le proteine codificate dai geni SHANK sono regolate dallo zinco grazie al domino di legame con lo zinco SAM; un livello normale di zinco permette il loro reclutamento nella PSD, la loro multimerizzazione e un funzionamento fisiologico delle stesse. Al contrario, un eccesso o difetto della sua concentrazione sono stati associati a condizioni patologiche, comprese malattie neurologiche. Pazienti affetti da PMDS mostrano carenza di zinco e quindi alterata organizzazione molecolare a livello della PSD, oltre a disturbi associati allo spettro autistico. Tali osservazioni hanno portato a ritenere che una dieta supplementare di zinco potesse attenuare le manifestazioni cliniche associate alla Sindrome di Phelan McDermid in topi mutanti per Shank3. In questa tesi l’obiettivo è mostrare, quindi, come una dieta supplementare di zinco in topi Shank3BKO possa essere un valido contributo nel miglioramento dei comportamenti ASD, e proporre nuove prospettive per la diagnosi e lo studio in vivo di tale sindrome.