La disbiosi intestinale come concausa della patologia amiloide, associata all'attivazione del signalling C/EBPβ/ δ-secretasi in modelli murini di Alzheimer.

Recent studies have shown that the gut is one of the most important brain partners: in fact, we are talking about the 'gut-brain axis', which refers to a morpho-functional connection and to a biochemical signalling path, which can pass through the vagus nerve, or peripheral circulation, or other routes. Scientific research conducted on various classical mouse models of Alzheimer has shown the existence of a direct link between specific bacteria that colonize the gut and the disease. In fact, in the articles treated in this thesis, the existence of gut dysbiosis associated with the C/EBPβ/δ-secretase signalling pathway in the intestine was verified. The oral administration of the drug R13 as a prebiotic, capable of deviating the C/EBPβ /δ-secretase pathway, has proved effective in counteracting the amyloid pathology starting from its direct action on the gut. However, prebiotic treatment was not able to reverse the cognitive impairment observed in the different mouse models with the same effectiveness, suggesting that the effect of the drug on the composition of the gut microbiota contributes only partially to the efficacy of R13 in the treatment of AD. Furthermore, through a different therapeutic approach of a mechanical rather than pharmacological nature, it was possible to demonstrate that Aβ, Tau and brain lysates of AD patients, injected into the mouse colon, propagate to the brain through the vagus nerve, a process favoured by the gut permeability caused by inflammation which, by activating the C/EBPβ/δ-secretase pathway, initiates the pathologies associated with AD in the gut itself. Moreover, through the C/EBPβ/δ-secretase pathway, it has also been reported that the protein product of the apolipoprotein E ε4 (APOE4) allele, which is one of the main genetic risk factors for Alzheimer, causes mainly deleterious effects, influencing the accumulation of Aβ and Tau in the brain. This apolipoprotein is involved in cholesterol transport and Aβ metabolism and, to investigate the role of ApoE in the pathogenesis of AD, the association between the ApoE genotype and the composition of the human and transgenic mouse ApoE-TR gut microbiome was also investigated. Thanks to these studies, it was observed that some bacterial strains, such as Prevotellaceae and Ruminococcaceae, associated with different butyrate-producing strains, showed significant differences in quantity between the different ApoE genotypes. In addition, differences in the presence of aminoacids and short-chain fatty acids (SCFA) associated with the microorganisms were noted among individuals with a different ApoE genotype. In conclusion, it can be stated that the C/EBPβ/δ-secretase signaling pathway constitutes an important link between the brain and gut possibly implicated in Alzheimer's disease.

Studi recenti hanno dimostrato come l’intestino sia uno dei più importanti interlocutori del cervello: si parla infatti di ‘gut-brain axis’, o asse intestino-cervello, che fa riferimento ad una connessione morfo-funzionale e ad una via di segnalazione biochimica che può passare attraverso il nervo vago, o la circolazione periferica, o per altre strade. Ricerche scientifiche condotte su diversi modelli murini classici di Alzheimer hanno mostrato l’esistenza di un collegamento diretto tra specifici batteri che colonizzano l’intestino e la patologia. Infatti, negli articoli trattati in questa tesi, è stata verificata l’esistenza di una disbiosi intestinale associata alla via di segnalazione C/EBPβ/δ-secretasi nell’intestino. La somministrazione orale del farmaco R13 come prebiotico, in grado di deviare il pathway C/EBPβ/δ-secretasi, si è rilavata efficace nel contrastare la patologia amiloide a partire da una sua azione diretta sull’intestino. Tuttavia, il trattamento prebiotico non è stato in grado di far regredire con la stessa efficacia il deficit cognitivo osservato nei diversi modelli murini, suggerendo che l’effetto del farmaco sulla composizione del microbiota intestinale contribuisce solo in parte all’efficacia di R13 nel trattamento dell’AD. Inoltre, tramite un diverso approccio terapeutico di natura meccanica anziché farmacologica è stato possibile dimostrare che la Aβ, la Tau e i lisati cerebrali di pazienti affetti da AD, iniettati nell’intestino di topo, si propagano al cervello attraverso il nervo vago, processo favorito dalla permeabilità dell’intestino causata dall’infiammazione che, attivando il pathway C/EBPβ/δ-secretasi, avvia le patologie associate all’AD nell’intestino stesso. Sempre attraverso il pathway C/EBPβ/δ-secretasi, è stato anche riportato come il prodotto proteico dell’allele dell’apolipoproteina E ε4 (APOE4), che costituisce uno dei principali fattori di rischio genetico per l’Alzheimer, provoca effetti deleteri principalmente influenzando il deposito di Aβ e Tau nel cervello. Questa apolipoproteina è implicata nel trasporto del colesterolo e nel metabolismo dell’Aβ e, per approfondire il ruolo di ApoE nella patogenesi dell’AD, è stata studiata anche l’associazione tra il genotipo di ApoE e la composizione del microbioma intestinale umano e di topi transgenici ApoE-TR. Grazie a questi studi, si è osservato che alcuni ceppi batterici, quali Prevotellaceae e Ruminococcaceae, associati a diversi ceppi producenti butirrato, mostravano differenze significative nella quantità tra i diversi genotipi di ApoE. Inoltre, si sono notate differenze nella presenza di amminoacidi e acidi grassi a catena corta associati ai microrganismi tra individui con un diverso genotipo ApoE. In conclusione, si può affermare che la via di segnalazione C/EBPβ/δ-secretasi costituisce un importante collegamento esistente fra cervello e intestino possibilmente implicata nella patologia dell’Alzheimer.