Caratteristiche neuroradiologiche e correlazione con genotipo e fenotipo nella sindrome di Noonan

BACKGROUND: No clear correlations are currently known from the scientific literature between neuroradiological abnormalities and Noonan syndrome, an autosomal dominant genetic disorder caused by activating mutations in genes of the RAS/MAPK cascade and characterized by dysmorphisms, short stature, skeletal abnormalities, and cardiac malformations. Only isolated descriptions of individual patients or small case reports emerge from the literature, showing that the RAS/MAPK signaling pathway, is involved in proper brain function and development. AIMS: To verify the prevalence of brain malformations, describe their characteristics, and investigate whether there is a correlation between genotype and phenotype, as well as with neurotrophic alterations in patients with mutation into the genes of the RAS/MAPK transduction pathway and known neurological aspects. PATIENTS AND METHODS: Multicenter retrospective observational study based on brain MRIs performed in 26 patients with a diagnosis of Noonan syndrome, with mean age of 14.42 ± 6.24. All patients had the clinical diagnosis criteria and mutations in: PTPN11 (n=14), BRAF (n=4), KRAS (n=3), SOS1 (n=2), RAF1 (n=1), SHOC2 (n=1), RIT1 (n=1). Data on genotype, phenotype and cognitive profile were collected from clinical records. RESULTS: 22 of 26 patients had neuroradiological alterations: 3 abnormalities of the adenohypophysis, 2 abnormalities of the neurohypophysis, 10 abnormalities of midline structures, 2 septal-optic dysplasias, 3 brain tumors, 3 cerebral vascular abnormalities, 5 caudal ectopias of the cerebellar tonsils, and 11 other abnormalities. Abnormalities of midline structures (38.5%) were observed in association with PTPN11 and BRAF mutations. Abnormalities of the adenohypophysis (p = 0.05) and neurohypophysis (p = 0.02) were more common in patients with BRAF mutations (3/4). Only in patients with mutations in PTPN11 there was caudal ectopy of the cerebellar tonsils (p = 0.04). A correlation between mutations in PTPN11 and cerebral vascular abnormalities was found (p = 0.08). No relationship was observed between genotype and the functional phenotype (cognitive disability, language disability, motor impairment, epileptic seizures). Comparison of the data from our cohort with those merged from the literature shows consistent overlap. Additional correlations were evident in the merged cohort between mutations in PTPN11 and pituitary gland abnormalities (p = 0.01), abnormalities of midline structures (p < 0.001), septal-optic dysplasia (p = 0.04), and brain tumors (p = 0.002), as well as between mutations in BRAF and septal-optic dysplasia (p < 0.001) and abnormalities of the midline (p = 0.07). CONCLUSIONS: The data from the study prove the crucial role of the genes of the RAS/MAPK signaling cascade in the proper functioning of the hypothalamic-pituitary axis and correct brain development. In particular, mutations in PTPN11 and BRAF were clearly correlated with septal-optic dysplasia, anomalies in the midline structures, and pituitary abnormalities. Therefore, MRI should be promptly performed in such molecular subgroups of Noonan syndrome. Subsequent studies will allow a more detailed analysis of the relationship between neuroradiologic anomalies and genotype in Noonan syndrome, also for the less common genotypes.

BACKGROUND: Non sono attualmente note dalla letteratura scientifica chiare correlazioni tra le anomalie neuroradiologiche e la sindrome di Noonan, una patologia genetica autosomica dominante causata da mutazioni attivanti nei geni della cascata RAS/MAPK e caratterizzata da dismorfismi, bassa statura, anomalie scheletriche e malformazioni cardiache. Emergono dalla letteratura unicamente descrizioni isolate di singoli pazienti o piccole casistiche, da cui si evidenzia come la via di segnalazione RAS/MAPK sia coinvolta nel corretto funzionamento e sviluppo cerebrale. OBIETTIVI: Verificare la prevalenza delle malformazioni cerebrali, descriverne le caratteristiche ed indagare l’eventuale presenza di una correlazione tra genotipo e fenotipo, nonché con alterazioni neurotrofiche nella via di trasduzione RAS/MAPK e gli aspetti neurologici noti. PAZIENTI E METODI: Studio osservazionale retrospettivo multicentrico basato sulla rilettura di risonanze magnetiche (RMN) encefaliche eseguite da 26 pazienti con diagnosi confermata di sindrome di Noonan, con età media di 14.42 ± 6.24. I pazienti presentavano genotipi caratterizzati da mutazioni in: PTPN11 (n=14), BRAF (n=4), KRAS (n=3), SOS1 (n=2), RAF1 (n=1), SHOC2 (n=1), RIT1 (n=1). I dati su genotipo, fenotipo e profilo cognitivo sono stati raccolti a partire dalla documentazione clinica. RISULTATI: 22 su 26 pazienti presentavano alterazioni neuroradiologiche: 3 anomalie dell’adenoipofisi, 2 anomalie della neuroipofisi, 10 anomalie delle strutture della linea mediana, 2 displasie setto-ottiche, 3 tumori cerebrali, 3 anomalie vascolari cerebrali, 5 ectopie caudali delle tonsille cerebellari e 11 altre anomalie. Anomalie delle strutture della linea mediana (38.46%) erano presenti in pazienti con mutazione in PTPN11 e BRAF. Anomalie dell’adenoipofisi (p = 0.05) e della neuroipofisi (p = 0.02) risultavano più frequenti in BRAF (3/4). Solo nei PTPN11 si è riscontrata ectopia caudale delle tonsille cerebellari (p = 0.04). È stata osservata una correlazione tra mutazione in PTPN11 e le anomalie vascolari cerebrali (p = 0.08). Non è stato osservato alcun rapporto tra genotipo e fenotipo funzionale (ritardo cognitivo, ritardo del linguaggio, ritardo motorio, crisi epilettiche). Dal confronto dei dati della nostra coorte con quelli integrati da vari report della letteratura risulta evidente una sovrapponibilità dei risultati: emergono però ulteriori correlazioni tra mutazioni di PTPN11 e anomalie dell’ipofisi (p = 0.01), anomalie delle strutture della linea mediana (p < 0.001), displasia setto-ottica (p = 0.04) e tumori cerebrali (p = 0.002), nonché tra mutazioni in BRAF e displasia setto-ottica (p < 0.001) e anomalie delle strutture della linea mediana (p = 0.07). CONCLUSIONI: I dati ottenuti dallo studio sono in accordo con la letteratura e provano il ruolo cruciale di alcuni geni della cascata di segnalazione RAS/MAPK nel corretto funzionamento dell’asse ipotalamo-ipofisario e nello sviluppo cerebrale. Mutazioni nei geni PTPN11 e BRAF risultano correlate allo sviluppo di displasia setto-ottica e ad anomalie di formazione delle strutture della linea mediana. I pazienti con mutazione in BRAF sono più a rischio di anomalie dell’ipofisi, e per tal ragione l’utilizzo della RMN trova un ragionevole impiego di routine nei pazienti affetti da questa mutazione. Successivi studi consentiranno una analisi più dettagliata della relazione tra anomalie neuroradiologiche e genotipo nella sindrome di Noonan e tra genotipo e fenotipo, nella prospettiva di ottenere una maggior numerosità campionaria per i genotipi di più raro riscontro.