Background: Triple-negative tumors account for 15-20% of invasive breast carcinomas. They are characterized by the lack of expression of hormone receptors (ER and PgR) and HER2. Among the various immunophenotypes, TNBCs are those associated with the poorest prognosis, both because of their intrinsic characteristics and because of the poor therapeutic strategies available to date. The TNBC group, having no biologically rghettable molecules, is usually treated with chemotherapy. However, a part of these tumors relapse or do not respond to chemotherapy treatment. Recent studies have shown how the presence of the androgen receptor (AR) in TNBCs correlates with non-response to therapy, making it necessary to correctly classify them and study alternative therapeutic strategies. Aim of the study: The present retrospective study is aimed at identifying the clinicopathological features of triple-negative tumors with special reference to those expressing androgen receptor (AR) defined as Luminal Androgen Receptor (LAR) from a molecular point of view. Materials and methods: A cohort of 305 patients diagnosed with TNBC was recruited from within the Pathological Anatomy service of Città della Salute e della Scienza of Turin. On each case, we performed morphologic reassessment and immunohistochemistry for AR. We then performed staining with anti-FOXA1, p63, CK 5/6, Ki-67, GCDFP-15 and FGFR4 antibodies. These data were reported in a special database along with clinical information. 44 of these cases underwent NanoString genomic analysis, which provided some additional molecular data. Results: When comparing TNBC AR+ (115 cases) and AR- (190 cases) in the total case population of 305 patients, we found the following differences, specific to AR-expressing tumors: lower grading and Ki-67, more frequent apocrine histotype, more expressed FOXA1 (p < 0.05). We also observed from the results of NanoString analysis that LAR tumors (8/42 cases, 19% of the total) express AR but, on the other hand, not all AR+ tumors in IHC correspond to the molecular category of LAR. Comparison between LAR and non-LAR tumors showed that the first ones have lower nuclear grade and Ki-67, more frequent apocrine histotype, overexpression of FOXA1, and absence of CK 5/6 and p63 (p-value < 0.05). These observations revealed the possibility of surrogate molecular definition of LAR with the above morphological and immunohistochemical features. Finally, we noted, using nSolver software, that there was a correlation between LAR tumors and FGFR4 gene up-regulation, confirming the finding even at the immunohistochemistry level. Conclusions: The present retrospective study was able to characterize LAR tumors from a clinicopathological and molecular perspective. A potential therapeutic target for these neoplasms, which are intrinsically resistant to chemotherapy, was revealed: FGFR4; in particular, the idea is to use this receptor as a target for a possible Antibody-Drug Conjugated. We conclude that the current knowledge about triple-negative breast carcinomas defined as "LAR" is not sufficient to provide patients with tumors having these characteristics some effective therapeutic options, and therefore there is a strong need to continue research aimed at discovering new prognostic and predictive factors that can be used in clinical routine and potential molecular targets.
Background: I tumori tripli negativi rappresentano il 15-20% dei carcinomi invasivi della mammella. Essi sono caratterizzati dalla mancanza di espressione dei recettori ormonali ER e PgR e di HER2. Tra i vari immunofenotipi, i TNBC sono quelli associati alla prognosi più sfavorevole, sia in ragione delle loro caratteristiche intrinseche sia a causa delle scarse strategie terapeutiche ad oggi disponibili. Il gruppo dei TNBC, non presentando molecole bersagliabili biologicamente, viene di solito curato con la chemioterapia. Tuttavia, una parte di questi tumori recidiva o non risponde al trattamento chemioterapico. Recenti studi hanno dimostrato come la presenza del recettore androgenico (AR) nei TNBC correli con la mancata risposta alla terapia, rendendo necessaria la loro corretta classificazione e lo studio di strategie terapeutiche alternative. Scopo dello studio: Il presente studio retrospettivo è volto a identificare le caratteristiche clinico-patologiche dei tumori tripli negativi con particolare riferimento a quelli esprimenti androgen receptor (AR) definiti Luminal Androgen Receptor (LAR) dal punto di vista molecolare. Materiali e metodi: È stata reclutata, all’interno del servizio di Anatomia Patologica della Città della Salute e della Scienza di Torino, una coorte di 305 pazienti con diagnosi di TNBC. Su ogni caso abbiamo eseguito la rivalutazione morfologica e l’immunoistochimica per AR. Abbiamo poi eseguito colorazioni con anticorpi anti-FOXA1, p63, CK 5/6, Ki-67, GCDFP-15 ed FGFR4. Questi dati sono stati riportati in un apposito database insieme alle informazioni cliniche. 44 di questi casi sono stati sottoposti all’analisi genomica NanoString, la quale ha permesso di disporre di alcuni dati molecolari aggiuntivi. Risultati: Nel confronto tra TNBC AR+ (115 casi) e AR- (190 casi) nella casistica complessiva di 305 pazienti abbiamo riscontrato le seguenti differenze, proprie dei tumori esprimenti AR: grading e Ki-67 più bassi, istotipo apocrino più frequente, FOXA1 più espresso (p < 0.05). Abbiamo inoltre osservato, grazie ai risultati dell’analisi NanoString, che i tumori LAR (8/42 casi, ovvero il 19% del totale) esprimono AR ma, dall’altra parte, non tutti i tumori AR+ in IHC corrispondono alla categoria molecolare dei LAR. Il confronto tra tumori LAR e non-LAR ha mostrato che i primi hanno grado nucleare e Ki-67 più bassi, istotipo apocrino più frequente, FOXA1 più espresso e CK 5/6 e p63 non espressi (p-value < 0.05). Da tali osservazioni è emersa la possibilità di surrogare la definizione molecolare di LAR con le suddette caratteristiche morfologiche ed immunoistochimiche. Infine, abbiamo notato, grazie all’utilizzo del software nSolver, che esisteva una correlazione tra i tumori LAR e la up-regolazione del gene FGFR4, confermando il dato anche a livello di immunoistochimica. Conclusioni: Il presente studio retrospettivo è stato in grado di caratterizzare i tumori LAR dal punto di vista clinico-patologico e molecolare. È stato evidenziato un potenziale bersaglio terapeutico per queste neoplasie, intrinsecamente resistenti alla chemioterapia, ovvero FGFR4; in particolare l’idea è quella di poter utilizzare questo recettore come target per un eventuale Antibody-Drug Conjugated. Concludiamo che le attuali conoscenze sui carcinomi mammari tripli negativi definiti “LAR” siano insufficienti per poter offrire ai pazienti affetti da tumori con queste caratteristiche delle opzioni terapeutiche efficaci e che quindi sussista una forte necessità di continuare la ricerca volta a scoprire nuovi fattori prognostici e predittivi da poter utilizzare nella routine clinica e potenziali bersagli molecolari.
Caratterizzazione istologica ed immunoistochimica dei carcinomi mammari tripli negativi definiti "LAR": correlazioni cliniche ed impatto prognostico
SERRAO, LAURA
2021/2022
Abstract
Background: I tumori tripli negativi rappresentano il 15-20% dei carcinomi invasivi della mammella. Essi sono caratterizzati dalla mancanza di espressione dei recettori ormonali ER e PgR e di HER2. Tra i vari immunofenotipi, i TNBC sono quelli associati alla prognosi più sfavorevole, sia in ragione delle loro caratteristiche intrinseche sia a causa delle scarse strategie terapeutiche ad oggi disponibili. Il gruppo dei TNBC, non presentando molecole bersagliabili biologicamente, viene di solito curato con la chemioterapia. Tuttavia, una parte di questi tumori recidiva o non risponde al trattamento chemioterapico. Recenti studi hanno dimostrato come la presenza del recettore androgenico (AR) nei TNBC correli con la mancata risposta alla terapia, rendendo necessaria la loro corretta classificazione e lo studio di strategie terapeutiche alternative. Scopo dello studio: Il presente studio retrospettivo è volto a identificare le caratteristiche clinico-patologiche dei tumori tripli negativi con particolare riferimento a quelli esprimenti androgen receptor (AR) definiti Luminal Androgen Receptor (LAR) dal punto di vista molecolare. Materiali e metodi: È stata reclutata, all’interno del servizio di Anatomia Patologica della Città della Salute e della Scienza di Torino, una coorte di 305 pazienti con diagnosi di TNBC. Su ogni caso abbiamo eseguito la rivalutazione morfologica e l’immunoistochimica per AR. Abbiamo poi eseguito colorazioni con anticorpi anti-FOXA1, p63, CK 5/6, Ki-67, GCDFP-15 ed FGFR4. Questi dati sono stati riportati in un apposito database insieme alle informazioni cliniche. 44 di questi casi sono stati sottoposti all’analisi genomica NanoString, la quale ha permesso di disporre di alcuni dati molecolari aggiuntivi. Risultati: Nel confronto tra TNBC AR+ (115 casi) e AR- (190 casi) nella casistica complessiva di 305 pazienti abbiamo riscontrato le seguenti differenze, proprie dei tumori esprimenti AR: grading e Ki-67 più bassi, istotipo apocrino più frequente, FOXA1 più espresso (p < 0.05). Abbiamo inoltre osservato, grazie ai risultati dell’analisi NanoString, che i tumori LAR (8/42 casi, ovvero il 19% del totale) esprimono AR ma, dall’altra parte, non tutti i tumori AR+ in IHC corrispondono alla categoria molecolare dei LAR. Il confronto tra tumori LAR e non-LAR ha mostrato che i primi hanno grado nucleare e Ki-67 più bassi, istotipo apocrino più frequente, FOXA1 più espresso e CK 5/6 e p63 non espressi (p-value < 0.05). Da tali osservazioni è emersa la possibilità di surrogare la definizione molecolare di LAR con le suddette caratteristiche morfologiche ed immunoistochimiche. Infine, abbiamo notato, grazie all’utilizzo del software nSolver, che esisteva una correlazione tra i tumori LAR e la up-regolazione del gene FGFR4, confermando il dato anche a livello di immunoistochimica. Conclusioni: Il presente studio retrospettivo è stato in grado di caratterizzare i tumori LAR dal punto di vista clinico-patologico e molecolare. È stato evidenziato un potenziale bersaglio terapeutico per queste neoplasie, intrinsecamente resistenti alla chemioterapia, ovvero FGFR4; in particolare l’idea è quella di poter utilizzare questo recettore come target per un eventuale Antibody-Drug Conjugated. Concludiamo che le attuali conoscenze sui carcinomi mammari tripli negativi definiti “LAR” siano insufficienti per poter offrire ai pazienti affetti da tumori con queste caratteristiche delle opzioni terapeutiche efficaci e che quindi sussista una forte necessità di continuare la ricerca volta a scoprire nuovi fattori prognostici e predittivi da poter utilizzare nella routine clinica e potenziali bersagli molecolari.| File | Dimensione | Formato | |
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