Impiego della ketamina versus fentanyl nel trattamento dell'iperalgesia da morfina nel paziente oncologico in stadio avanzato.

Opioids are the cornerstone therapy for the treatment of moderate to severe pain, especially in end stage cancer. Opioid-induced hyperalgesia (OIH) is defined as a state of nociceptive sensitization caused by exposure to opioids. The condition is characterized by a paradoxical response whereby a patient receiving opioids for the treatment of pain could actually become more sensitive to certain painful stimuli. The type of pain experienced might be the same as the underlying pain or might be different from the original underlying pain. It is different from tolerance, where an increased dose of opioid is required to get the same analgesic effect, but there is no increase in pain as a result of opioid administration.OIH appears to be a distinct, definable, and characteristic phenomenon that could explain loss of opioid efficacy in some patients. Findings of the clinical prevalence of OIH are not available. However, several observational, cross-sectional, and prospective controlled trials have examined the expression and potential clinical significance of OIH in humans and in our experience the clinical prevalence is around 0,5-0,8%. The precise molecular mechanism of OIH, while not yet understood, varies substantially in the basic science literature, as well as clinical medicine. It is generally thought to result from neuroplastic changes in the peripheral and central nervous system (CNS) that lead to sensitization of pronociceptive pathways. While there are many proposed mechanisms for OIH, 5 mechanisms involving the central glutaminergic system, spinal dynorphins, descending facilitation, genetic mechanisms, and decreased reuptake and enhanced nociceptive response have been described as the important mechanisms. Of these, the central glutaminergic system is considered the most common possibility. Clinicians should suspect OIH when opioid treatment's effect seems to wane in the absence of disease progression, particularly if found in the context of unexplained pain reports or diffuse allodynia unassociated with the original pain, and increased levels of pain with increasing dosages. The pain practitioner has several options when confronted with a demonstrated lack of opioid efficacy. Rotation to a different class of opioid may yield improvement in analgesia. The treatment involves reducing the opioid dosage, tapering them off, or supplementation with NMDA receptor modulators. For this reason Ketamine has been used to treat OIH and as an adjuvant to opioid therapy for the treatment of chronic pain. It is an NMDA receptor antagonist and has known intrinsic analgesic properties. On the other side we considered the use of fentanyl according to the new theory of the internalization of the opioid receptor. In our experience we considered that fentanyl can prevent the OIH and it is demonstated that the switching from a phenanthrene class opioid (morphine) to a piperidine class opioid (fentanyl) can mitigate the OIH. OIH is a less recognized side effect of chronic opioid therapy. However, it is becoming more prevalent as the number of patients receiving opioids for chronic pain increases. OIH should be considered in the differential when opioid therapy fails. There is a huge literature about ketamine and its antihyperalgesic role but the use of fentanyl in OIH is still limited. We have just a few cases about fentanyl and its power to mitigate OIH but the results are brilliant and univocal so we hope a future in this direction.

Un problema fondamentale per l'algologo è distinguere tra OIH e tolleranza ed è una sfida dato che il trattamento delle due situazioni è diametralmente opposto. In più il clinico deve saper distinguere tra OIH, progressione della malattia, malattia intercorrente ed esacerbazione clinica del dolore preesistente. Una differenza importante tra tolleranza e sensibilizzazione è che la tolleranza è caratterizzata da una diminuita efficacia del farmaco che può essere superata con l'incremento del dosaggio del farmaco,mentre l'iperalgesia indotta da oppioidi non può essere superata nello stesso modo essendo dovuta ad un effetto sul sistema nervoso centrale al punto da potersi definire come uno stato di sensibilizzazione nocicettiva causata dall'esposizione agli oppioidi. Il tipo di dolore indotto dall'iperalgesia può essere lo stesso per il quale il paziente si stava curando oppure può essere diverso ed è una perdita di efficacia degli oppioidi. La mancata efficacia della terapia con oppioidi può essere constatata più che anticipata. La soluzione tradizionale più comune è la rotazione degli oppioidi, ma anche la riduzione della dose somministrata. Se un paziente in datata terapia morfinica evidenzia inadeguata risposta all'aumento del dosaggio, è bene che il clinico non sottovaluti il rischio di iperalgesia indotta; in particolare se questo è associato ad allucinazione e mioclonie. Secondo la nostra esperienza la prevalenza di OIH è 0,5-0,8%. Punto cardine della condotta farmacologica è ridurre il dosaggio di morfina, rinunciando alla tentazione opposta fondata sul presupposto di ¿assenza di effetto tetto¿. Passaggio successivo è l'introduzione in terapia di altro morfinico privo di metaboliti intermedi. Se questo non fosse possibile o agevole, o se l'intensità del sintomo non permettesse dilazione, allora vi è un razionale nell'applicazione del ¿protocollo Ketamina¿ che almeno nel ¿setting¿ ospedaliero si è dimostrato efficace e privo di effetti indesiderati. Le nuove teorie di internalizzazione del recettore stimolata da alcuni morfinici quali il fentanyl e il metadone ci hanno permesso di porre un razionale sull'utilizzo dell'associazione morfina-fentanyl e quindi di utilizzare questo protocollo quando la sindrome di iperalgesia morfinica non è ancora conclamata,ma si esprime in situazioni di tolleranza alla sola somministrazione di morfina. Lo switching da un derivato del fenantrene, come la morfina, a un derivato della piperidina (fentanyl) o a metadone è stato documentato che attenua o risolve l'OIH. I casi che abbiamo presentato evidenziano infatti, pur nella variabilità di un contesto complesso, come l'associazione di basse dosi di fentanyl permetta al paziente di recuperare una soddisfacente risposta alla somministrazione basale di morfina cloridrato. L'anticipazione del trattamento può quindi prevenire l'insorgenza dell'iperalgesia. Mentre d'altra parte esiste ormai un'ampia e consolidata letteratura nel trattamento della sindrome conclamata che può svilupparsi nel trattamento del dolore cronico oncologico e la ketamina è ritenuta un farmaco antiiperalgesico, non esiste a tutt' oggi una chiara dimostrazione che l'associazione morfina fentanyl possa prevenirla, pur essendoci lavori preliminari in questa direzione, al di là della nostra piccola personale esperienza.