"Acromegalia: predittori di risposta alle differenti opzioni di terapia farmacologica."

Introduction: Acromegaly is a rare neuroendocrine disease caused, in 95% of cases, by a GH-secreting pituitary adenoma. The first-choice therapy is surgical, which guarantees a complete remission in a percentage of cases ranging from 40 to 90%, depending on the dimensions of the adenoma and on his invasiveness. In case of disease persistence, a medical therapy is usually indicated, which makes use of four possible categories of drugs: 1° generation somatostatin analogues (SSA), 2° generation SSA, Cabergoline or Pegvisomant. Purpose of the study: Aim of this study was to identify, in patients with acromegaly, parameters that could predict the response to each different option of medical therapy, thus helping to customize the treatment in order to get closer to a "precision medicine" Subjects and methods: 161 acromegalic patients were recruited at the Neuroendocrinology Unit of the Division of Endocrinology, Diabetology and Metabolism of the City of Health and Science University Hospital of Turin, which had been treated for a certain period with a specific medical therapy. Patients were divided according to the drug used and they were categorized into responders (i.e., thoso who achieved a normalization of IGF-1 values) and non-responders (i.e., those in which a normalization of IGF-1 values could not be reached, despite the therapy). Anthropometric, clinical, radiological, histo-pathological and biochemical parameters were evaluated for each patient, analyzing their relation with the outcome and, thus, their possible role as predictors of response to each medical therapy. Results: With respect to 1° generation SSAs, the parameters found to be statistically significant were the expression of SSTR2 (with a better response in case of a grater expression, p = 0.009) and the pre-treatment values of IGF-1 and IGF-1 / ULN (with a batter response in case of less altered values, p <0.001 and p = 0.002). As for Pasireotide, no parameter was found to be a statistically significant predictor. As regards Cabergoline, the pre-treatment values of IGF-1 and IGF-1 / ULN were significant (with a better response in case of less altered values, p = 0.007 and p = 0.003), as was the achievement of PRL inhibition during therapy (p = 0.030). Finally, with respect to Pegvisomant, the treatment response was significantly correlated with the diameter of the adenoma (with a better response in smaller adenomas, p = 0.038). Conclusion: This study identified some parameters that could predict the response to each different option of medical therapy. Hopefully, in the future, further studies will help in the creation of a predictive model/score able to direct the neuroendocrinologist to propose to each patient the drug that, most likely, will lead to an adequate biochemical control of acromegalic disease.

Introduzione: L’acromegalia è una rara patologia neuroendocrina causata, nel 95% dei casi, da un adenoma ipofisario GH-secernente. La terapia di prima scelta è quella chirurgica, che garantisce una remissione completa in una percentuale di casi compresa tra il 40-90% dei casi, a seconda delle dimensioni dell’adenoma e della sua invasività. Nel caso in cui si dimostri una persistenza di malattia, risulta solitamente indicata una terapia medica, che si può avvalere di quattro categorie di farmaci: analoghi della somatostatina (SSA) di 1° generazione (Octreotide o Lanreotide), SSA di 2° generazione (Pasireotide), Cabergolina o Pegvisomant. Scopo dello studio: Scopo del presente studio è stato quello di individuare, nei pazienti affetti da acromegalia, dei parametri in grado di predire la risposta alle varie opzioni di terapia medica, aiutando così a personalizzare il trattamento in un’ottica di “medicina di precisione” Soggetti e metodi: Sono stati reclutati 161 pazienti acromegalici seguiti presso l’ambulatorio di Neuroendocrinologia della S.C Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo dell’A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino che sono stati trattati, per un certo periodo di tempo, con terapia medica specifica. I pazienti sono stati divisi a seconda del farmaco utilizzato e sono stati a loro volta categorizzati in responders (coloro che hanno ottenuto la normalizzazione dei valori di IGF-1) e non responders (coloro nei quali la normalizzazione dei valori di IGF-1 non è stata raggiunta). Per ciascun paziente sono stati valutati parametri antropometrici, clinici, radiologici, anatomo-patologici e biochimici, analizzando la loro relazione con l’outcome e, dunque, il loro possibile ruolo come predittori della risposta a ciascuna terapia. Risultati: Per quanto riguarda gli SSA di 1° generazione, i parametri risultati statisticamente significativi sono stati l’espressione di SSTR2 (con una migliore risposta in caso di maggiore espressione, p=0.009) e i valori di IGF-1 e IGF-1/ULN pre-trattamento (con una migliore risposta in caso di valori meno elevato, p<0.001 e p=0.002). Per quanto riguarda Pasireotide, nessun parametro è risultato un predittore statisticamente significativo di risposta. Per quanto riguarda Cabergolina, sono risultati significativi il valore di IGF-1 e IGF-1/ULN pre-trattamento (con una miglior risposta in caso di valori meno elevati, p=0.007 e p=0.003), così come l’ottenimento di un’inibizione della PRL in corso di terapia (p=0.030). Infine, per quanto riguarda Pegvisomant, la risposta alla terapia è risultata significativamente correlata al diametro (con una miglior risposta negli adenomi di minor dimensione, p=0.038). Conclusioni: Questo studio ha individuato dei parametri in grado di predire la risposta alle varie opzioni di terapia medica per l’acromegalia. Si auspica che ulteriori studi possano aiutare nella creazione di un modello/score predittivo in grado di indirizzare il neuroendocrinologo a proporre a ciascun paziente il farmaco che, con più probabilità, riuscirà a portare ad un adeguato controllo biochimico della malattia acromegalica.