VALUTAZIONE DI SICUREZZA ED EFFICACIA DI SIPONIMOD IN UNA COORTE DI SOGGETTI CON SCLEROSI MULTIPLA SECONDARIAMENTE PROGRESSIVA

CANDIDATE: Giuseppe Aliano TITLE: Safety and efficacy of siponimod in a cohort of subjects with Secondarily Progressive Multiple Sclerosis INTRODUCTION: Siponimod is a drug belonging to the sphingosine-1-phosphate (S1P) family of modulators, having neuroprotective properties and immunomodulatory effects mediated by the sequestration of B- and- T lymphocytes in secondary lymphoid organs thus leading to a reduction in the proportion that should reach the central nervous system. The goal of the drug is to reduce the degree of disability progression, relapses and lesions (Active enhancing T1_Gad and new/enhanced T2) on MRI. AIMS: The aim of this study is to evaluate a cohort of patients with Secondarily Progressive Multiple Sclerosis (SP) treated with the drug siponimod. Safety and efficacy of the drug are evaluated. MATERIALS AND METHODS: AIFA criteria must be respected in order to be included in the study. Cohort data were used to assess the safety of the drug. From this cohort, a subgroup with at least six months of follow-up was selected to assess efficacy. At baseline, demographic (gender, age) and clinical characteristics (duration of disease, prior therapies to siponimod, genotype and drug dose taken) of the population were collected. Efficacy data (relapses and/or progression on the EDSS scale, disease activity on the control MRI represented by the presence of enhancing active lesions in T1-Gad sequences and/or the presence of new T2 lesions) and safety data (adverse reactions and possible predictive factors between adverse reactions and clinical and demographic characteristics) were collected during the study. RESULTS: About safety, within the cohort (n=33), the most encountered adverse reaction was grade 4 lymphopenia. There was also an increase in transaminases, headache, nausea/vomiting. No reactions not described by the EMA occurred. When comparing demographic and clinical variables with adverse reactions, no statistically significant relationship was found. The subgroup (n=20) was used to evaluate treatment efficacy by clinical and neuro-radiological endpoints. In the clinical endpoints, it was not possible to assess the risk of disability progression because no patient presented a significant increase in EDSS. Instead, the number of pre-and-post siponimod relapses was analyzed, resulting in a significant reduction in the number of relapses (p=0,001). Later on, new T2 lesions and T1 Gd+ lesions were evaluated. For the mean value of new T2 lesions, there was a significant reduction from 0,65 to 0,05 after siponimod therapy (p=0,006). For T1 lesions, there was a non-significant reduction from mean of 0,2 to 0,05 (p=0,58). In the final analysis, the presence/absence of disease pre and post siponimod was assessed. Before therapy 12 patients had disease activity, after siponimod only 2 (p=0,009). The study has limitations as the drug has only been on the market since 2020 and the sample size is small as it is a single-center study. CONCLUSIONS: The therapeutic outlook for MS has radically changed over the last two decades due to advances in the development of new therapeutic agents, including siponimod. Despite the limitations above-mentioned, based on our results, the drug might seem safe and effective.

CANDIDATO: Giuseppe Aliano TITOLO: Valutazione di sicurezza ed efficacia di siponimod in una coorte di soggetti con Sclerosi Multipla Secondariamente Progressiva. INTRODUZIONE: Siponimod è un farmaco appartenente alla famiglia dei modulatori della sfingosina-1-fosfato (S1P), che ha proprietà neuroprotettive ed effetti immunomodulatori mediati dal sequestro dei linfociti B e T negli organi linfoidi secondari determinando così una riduzione della quota che dovrebbe raggiungere il sistema nervoso centrale. L’obiettivo del farmaco è quello di ridurre il grado di progressione della disabilità, le ricadute e le lesioni (Attiva enhancing T1_Gad e T2 nuova/ingrandita) alla risonanza magnetica. OBIETTIVI: L’obiettivo di questo studio è quello di valutare una coorte di pazienti con Sclerosi Multipla Secondariamente Progressiva (SP) trattata con il farmaco siponimod. In particolare, vengono valutate sicurezza ed efficacia del farmaco. MATERIALI E METODI: Per poter essere inseriti nello studio bisogna rispettare i criteri AIFA. I dati relativi alla coorte sono stati utilizzati per valutare la sicurezza del farmaco. Da tale coorte è stato selezionato un sottogruppo con almeno sei mesi di follow-up per valutare l’efficacia. Al baseline sono state raccolte le caratteristiche demografiche (genere, età) e cliniche (durata di malattia, terapie precedenti a siponimod, genotipo e dose del farmaco assunta) della popolazione. Nel corso dello studio sono stati raccolti dati sull’efficacia (Ricadute e/o progressione alla scala EDSS, Attività di malattia alla RM di controllo rappresentata dalla presenza di Lesioni attive enhancing in sequenze T1_Gad e/o presenza di lesioni nuove T2) e sulla sicurezza (reazioni avverse ed eventuali fattori predittivi tra le reazioni avverse e le caratteristiche cliniche e demografiche). RISULTATI: In merito alla sicurezza, all’interno della coorte (n=33), la reazione avversa maggiormente riscontrata è stata la linfopenia di grado 4. Si sono verificati inoltre aumento delle transaminasi, cefalea, nausea/vomito. Non si sono verificate reazioni non descritte dalla scheda di EMA. Confrontando le variabili demografiche e cliniche con le reazioni avverse non è stata riscontrata nessuna relazione statisticamente significativa. Il sottogruppo (n=20) è stato utilizzato per valutare l’efficacia del trattamento tramite endpoint clinici e neuro-radiologici. Negli endpoint clinici non è stato possibile valutare il rischio di progressione della disabilità perché nessun paziente ha presentato un aumento significativo dell’EDSS. Invece è stato analizzato il numero delle ricadute pre e post siponimod, ottenendo una riduzione significativa del numero delle ricadute (p=0,001). In seguito, sono state valutate le nuove lesioni T2 e le lesioni T1 Gd+. Per quanto riguarda il valore medio di nuove lesioni T2 si è verificata una riduzione significativa da 0,65 a 0,05 dopo terapia con siponimod (p=0,006). Per le lesioni in T1 si verifica una riduzione non significativa da una media di 0,2 a 0,05(p=0,58). In ultima analisi è stata valutata la presenza/assenza di malattia pre e post siponimod. Prima della terapia 12 pazienti presentavo attività di malattia, dopo siponimod solo 2 (P=0,009). Lo studio presenta dei limiti in quanto il farmaco è in commercio solo dal 2020 e la numerosità campionaria è ridotta trattandosi di uno studio monocentrico. CONCLUSIONI: Negli ultimi vent’anni le prospettive terapeutiche in merito alla SM sono radicalmente cambiate grazie all’avanzamento nello sviluppo di nuovi agenti terapeutici, tra cui siponimod. Nonostante i limiti sopracitati, sulla base dei nostri risultati il farmaco sembrerebbe sicuro ed efficace.