Background: Laminopathies are diseases caused by genetic variants of components of the nuclear lamina, including lamina (LMNA gene) and emerin (EMD gene). The spectrum of cardiac manifestations includes atrial arrhythmias, malignant ventricular arrhythmias, conduction disturbances, dilated cardiomyopathy, and in some cases, stroke. Our current understanding of genotype-phenotype correlation is still limited. Objectives: The primary objective of the study is to characterize and correlate the phenotype of patients with genetically ascertained laminopathy with genotype and sex. Secondary objective is to test the 2 main existing prognostic scores (Arbustini and Whabi score) in relation to the predictive power of major ventricular arrhythmic events (MVA) and end-stage heart failure (heart transplant or hearth failure related death). Methods: This is an observational, retrospective, monocentric study, in which patients with variants of LMNA and/or EMD classified as pathogenetic, likely pathogenetic or of uncertain significance (VUS) were included, afferent in both cardiology and neurology. Clinical and instrumental information was collected from the moment of the first medical contact (FMC), up to the last available follow-up (FU). Results: 28 patients (57% male) were included, including 23 probands (82%). 27 were carriers of LMNA heterozygous variants, one with EMD, 4 (15%) had non-missense variants, and 3 had variant never described in literature. Functionally, 14 (52%) patients were carriers of VUS, the others of pathogenetic/likely pathogenic variants. The median duration of FU was 11 years (IQR 8-18) from the FMC and 9 years (IQR 4-13) from the first complete cardiac evaluation. The median age at the FMC was 41 years (IQR 29-55). Cardiac involvement of different shapes and degrees was already present in all patients at FCM, while muscle involvement was present in 54% of patients at FMC and 68% at last FU. At the end of the FU, 54% of the patients had developed atrial fibrillation, 43% atrioventricular block of a greater degree than the first, 43% were carriers of devices (defibrillator in 8 cases and defibrillator with resynchronization function in the other 6), 50% had had at least one MVA (including one sudden death), 25% had developed end-stage heart failure, of which 3 died from refractory heart failure (11%) and 4 (14%) underwent heart transplantation (mean age 43.5±9 years ). The prevalence and age of onset of the different cardiac phenotypes was not significantly influenced by sex. The penetrance of conduction defects and atrial tachyarrhythmias was shown to be higher and earlier in subjects with non-missense variants than in those with missense variants. Subjects with VUS, compared with those with certainly or presumably pathogenetic variants, showed significantly lower and later penetrance of MVA and NSVT, but not of conduction disturbances, atrial arrhythmias, or contractile dysfunction. At FMC, but not at the defibrillator implant, the Whabi score proved to be predictor of MVA whereas the Arbustini score proved to be predictor of both MVA and end-stage heart failure. Conclusions: Carriers of LMNA variants demonstrate a high penetrance of age-related heart disease, with a very severe phenotype by the age of 60 both in terms of arrhythmia and in terms of evolution towards end-stage heart failure. In our series, the prevalence and age of appearance of the different cardiac phenotypes was not significantly influenced by sex, while the presence of VUS correlates with a lower risk of ventricular arrhythmias, but not atrial, conduction disorders or contractile dysfunction.
Background:Le laminopatie sono malattie causate da varianti genetiche di componenti della lamina nucleare, tra cui la lamina (gene LMNA) e l’emerina (gene EMD). Lo spettro di manifestazioni cardiache include aritmie atriali, aritmie ventricolari maligne, disturbi di conduzione, cardiomiopatia dilatativa e stroke. La nostra attuale comprensione della correlazione genotipo-fenotipo risulta ancora limitata. Obiettivi:Obiettivo primario dello studio è caratterizzare e correlare con il genotipo e con il sesso, il fenotipo di pazienti con laminopatia geneticamente accertata. Obiettivo secondario è testare i 2 principali score prognostici esistenti (score di Arbustini e di Whabi) in merito al potere predittivo di eventi aritmici ventricolari maggiori (MVA) e di scompenso end-stage (trapianto cardiaco o morte per scompenso). Metodi:Si tratta di uno studio osservazionale, retrospettico, monocentrico, in cui sono stati inclusi pazienti portatori di varianti classificate come patogenetiche, verosimilmente patogenetiche o di significato incerto (VUS) a carico di LMNA e/o di EMD, afferenti in cardiologia e in neurologia. Sono state raccolte informazioni cliniche e strumentali dal momento del primo contatto medico (FMC), sino all’ultimo follow-up (FU) disponibile. Risultati:Sono stati inclusi 28 pazienti (57% maschi), di cui 23 probandi (82%). 27 erano portatori di varianti in eterozigosi di LMNA, 1 di EMD, 4 (15%) avevano varianti non missenso e 3 una variante mai descritta in letteratura. Dal punto di vista funzionale, 14 (52%) pazienti erano portatori di VUS, gli altri di varianti patogenetiche/verosimilmente patogenetiche. La durata mediana del FU è stata di 11 anni (IQR 8-18) dal FMC e di 9 anni (IQR 4-13) dalla prima valutazione cardiologica completa. L’età mediana al FMC è stata di 41 anni (IQR 29-55). Un coinvolgimento cardiaco di differente forma e grado era già presente in tutti i pazienti al FCM, mentre un coinvolgimento muscolare era presente nel 54% dei pazienti al FMC e nel 68% all’ultimo FU. Al termine del FU, 54% dei pazienti aveva sviluppato fibrillazione atriale, 43% blocco atrioventricolare di grado maggiore al primo, 43% erano portatori di device (defibrillatore in 8 casi e defibrillatore con funzione di resincronizzazione negli altri 6), 50% avevano avuto almeno un MVA (compresa una morte improvvisa), 25% avevano sviluppato scompenso end-stage, di cui 3 deceduti per scompenso cardiaco refrattario (11%) e 4 (14%) sottoposti a trapianto cardiaco (età media 43,5±9 anni). La prevalenza e l’età di comparsa dei diversi fenotipi cardiaci non è risultata significativamente influenzata dal sesso. La penetranza di difetti di conduzione e tachiaritmie atriali si è dimostrata superiore e più precoce nei soggetti con varianti non-missenso rispetto a quelli con varianti missenso. I soggetti con VUS hanno mostrato una penetranza significativamente più bassa e più tardiva di MVA e TVNS, ma non di disturbi di conduzione, aritmie atriali, o disfunzione contrattile. Al FMC, ma non all’impianto di defibrillatore, lo score di Whabi si è dimostrato predittore di MVA, mentre lo score di Arbustini si è dimostrato predittore di MVA e di scompenso end-stage. Conclusioni:I portatori di varianti LMNA dimostrano una alta penetranza di malattia cardiaca età correlata, con un fenotipo aritmico e di scompenso cardiaco end-stage molto severo entro i 60 anni di età. Nella nostra casistica, la prevalenza e l’età di comparsa dei diversi fenotipi cardiaci non è risultata significativamente influenzata dal sesso, mentre la presenza di VUS correla con minor rischio aritmico ventricolare, ma non atriale, di disturbi di conduzione o di disfunzione contrattile.
Correlazione genotipo-fenotipo in pazienti con varianti geniche di LMNA/C o emerina: uno studio monocentrico
ELIA, STEFANO
2021/2022
Abstract
Background:Le laminopatie sono malattie causate da varianti genetiche di componenti della lamina nucleare, tra cui la lamina (gene LMNA) e l’emerina (gene EMD). Lo spettro di manifestazioni cardiache include aritmie atriali, aritmie ventricolari maligne, disturbi di conduzione, cardiomiopatia dilatativa e stroke. La nostra attuale comprensione della correlazione genotipo-fenotipo risulta ancora limitata. Obiettivi:Obiettivo primario dello studio è caratterizzare e correlare con il genotipo e con il sesso, il fenotipo di pazienti con laminopatia geneticamente accertata. Obiettivo secondario è testare i 2 principali score prognostici esistenti (score di Arbustini e di Whabi) in merito al potere predittivo di eventi aritmici ventricolari maggiori (MVA) e di scompenso end-stage (trapianto cardiaco o morte per scompenso). Metodi:Si tratta di uno studio osservazionale, retrospettico, monocentrico, in cui sono stati inclusi pazienti portatori di varianti classificate come patogenetiche, verosimilmente patogenetiche o di significato incerto (VUS) a carico di LMNA e/o di EMD, afferenti in cardiologia e in neurologia. Sono state raccolte informazioni cliniche e strumentali dal momento del primo contatto medico (FMC), sino all’ultimo follow-up (FU) disponibile. Risultati:Sono stati inclusi 28 pazienti (57% maschi), di cui 23 probandi (82%). 27 erano portatori di varianti in eterozigosi di LMNA, 1 di EMD, 4 (15%) avevano varianti non missenso e 3 una variante mai descritta in letteratura. Dal punto di vista funzionale, 14 (52%) pazienti erano portatori di VUS, gli altri di varianti patogenetiche/verosimilmente patogenetiche. La durata mediana del FU è stata di 11 anni (IQR 8-18) dal FMC e di 9 anni (IQR 4-13) dalla prima valutazione cardiologica completa. L’età mediana al FMC è stata di 41 anni (IQR 29-55). Un coinvolgimento cardiaco di differente forma e grado era già presente in tutti i pazienti al FCM, mentre un coinvolgimento muscolare era presente nel 54% dei pazienti al FMC e nel 68% all’ultimo FU. Al termine del FU, 54% dei pazienti aveva sviluppato fibrillazione atriale, 43% blocco atrioventricolare di grado maggiore al primo, 43% erano portatori di device (defibrillatore in 8 casi e defibrillatore con funzione di resincronizzazione negli altri 6), 50% avevano avuto almeno un MVA (compresa una morte improvvisa), 25% avevano sviluppato scompenso end-stage, di cui 3 deceduti per scompenso cardiaco refrattario (11%) e 4 (14%) sottoposti a trapianto cardiaco (età media 43,5±9 anni). La prevalenza e l’età di comparsa dei diversi fenotipi cardiaci non è risultata significativamente influenzata dal sesso. La penetranza di difetti di conduzione e tachiaritmie atriali si è dimostrata superiore e più precoce nei soggetti con varianti non-missenso rispetto a quelli con varianti missenso. I soggetti con VUS hanno mostrato una penetranza significativamente più bassa e più tardiva di MVA e TVNS, ma non di disturbi di conduzione, aritmie atriali, o disfunzione contrattile. Al FMC, ma non all’impianto di defibrillatore, lo score di Whabi si è dimostrato predittore di MVA, mentre lo score di Arbustini si è dimostrato predittore di MVA e di scompenso end-stage. Conclusioni:I portatori di varianti LMNA dimostrano una alta penetranza di malattia cardiaca età correlata, con un fenotipo aritmico e di scompenso cardiaco end-stage molto severo entro i 60 anni di età. Nella nostra casistica, la prevalenza e l’età di comparsa dei diversi fenotipi cardiaci non è risultata significativamente influenzata dal sesso, mentre la presenza di VUS correla con minor rischio aritmico ventricolare, ma non atriale, di disturbi di conduzione o di disfunzione contrattile.| File | Dimensione | Formato | |
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