Il ruolo del marcatore ADX Bladder nella gestione dei T1 HG NMIBC

INTRODUCTION The search for a non-invasive test able to predict recurrence/progression during follow up of non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) is ongoing. To date, none of the developed urinary markers is currently used in clinical practice nor recommended by international guidelines. ADXBLADDER test has demonstrated to be able to detect disease recurrence with a sensitivity of 51.9% and a negative predictive value (NPV) of 92%. Despite several strengths, the study was limited by the case-mix of the population (with 40%, 28% and 27% of patients with previous TaLG, TaHG and T1 tumors, respectively). OBJECTIVES We aimed to overcome these limitations by focusing on a homogeneous group of patients. We investigated the accuracy of ADXBLADDER test in the surveillance of T1HG NMIBC. Furthermore, we tried to use the test to predict the outcome of RE-TUR. MATERIALS & METHODS This is a blinded single center prospective trial. Urine of patients with a previous diagnosis of T1HG NMIBC was collected prior to follow up cystoscopy or RE-TURB. Urine samples were tested for the presence of MCM5 using ADXBLADDER. All patients with suspicious findings at cystoscopy were scheduled for transurethral resection of the bladder (TUR)/biopsy. The performance of ADXBLADDER test was compared to the results obtained with cystoscopy/TUR/RE-TUR/biopsy. The performances of urinary cytology and ADXBLADDER were also compared. Sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV) and NPV were evaluated. RESULTS Overall, 155 patients have been enrolled between January 2020 and August 2021 Median age was 73 (IQR 68-79) years and 137 (88%) patients were male. Median time from T1HG diagnosis to ADXBLADDER test was 23 (IQR 13-41) months. Overall, 30 (19%) patients underwent TUR/biopsy for suspicious cystoscopy, and disease recurrence was pathologically confirmed in 15 (10%) patients. Among these, 6 (40%), 6 (40%), 1 (7%) and 2 (13%) patients presented with Ta, T1, CIS and T2 disease recurrence, respectively. High-grade and low-grade recurrence were found in 12 (80%) and 3 (20%) of cases, respectively. ADXBLADDER test retrieved a positive result in 94 (61%) patients. Sensitivity, specificity, PPV and NPV of ADXBLADDER test were 87%, 42%, 14% and 97%, respectively. A positive urine cytology was found in 18 (12%) patients. Sensitivity, specificity, PPV and NPV of urine cytology test were 25%, 88%, 17% and 92%, respectively. The adjunct of urine cytology to ADXBLADDER resulted in a Sensitivity, specificity, PPV and NPV of 87%, 36%, 13% and 96%, respectively. During the second part of the study 26 patients have been enrolled between October 2021 and April 2022, Median age was 78 and 20 (77%) were male. All of them underwent RE-TUR and we discovered recurrence of cancer in 11 (42%). Among these 1 (9%), 2 (18%), 5 (45%), 2 (18%) were TaLG, TaHG, T1HG and CIS disease recurrence, respectively, 1 (9%) of them showed progression to T2. Sensitivity, specificity, PPV and NPV of ADXBLADDER test in this setting were 91%, 20%, 45,5% and 75%, respectively. CONCLUSIONS ADXBLADDER test demonstrated high sensitivity and high NPV (the most important factors to be considered when evaluating a biomarker to be used in the surveillance setting of high-risk NMIBC) and outperformed the results of urine cytology. The adjunct of urine cytology to ADXBLADDER test did not improve the discrimination of the test. These results confirmed that ADXBLADDER has a role as a more reliable alternative to urine cytology in the surveillance of NMIBC, also it can be used to reduce the number of cystoscopy during the follow up. Results of ADXBLADDER in RE-TUR setting were not statistically significant (IC=0.22-27.9).

INTRODUZIONE La ricerca di un marcatore di un marcatore in grado di predire la ricorrenza/progressione durante il follow up dei pazienti con carcinoma vescicale non muscolo invasivo (NMIBC) procede senza interruzioni. Ad oggi, tuttavia, nessuno dei marcatori urinari conosciuti viene usato nella pratica clinica né tantomeno raccomandato dalle linee guida internazionali. Il test ADXBLADDER ha dimostrato di essere in grado di individuare la persistenza di malattia con una sensibilità del 51,9% e un valore predittivo negativo (NPV) del 92%. Malgrado diversi punti di forza dello studio, esso risulta limitato dalla varietà della popolazione campionaria (con 40% 28% e 27% di pazienti con precedente TaLG TaHG e T1 rispettivamente). OBIETTIVI Speriamo di superare queste limitazioni concentrandoci su un gruppo di pazienti omogeneo. Abbiamo studiato l’accuratezza del test ADXBLADDER nella sorveglianza dei T1HG NMIBC. Successivamente, abbiamo provato ad usare il test per predire l’esito della RE-TURB. MATERIALI E METODI Il nostro è un trial prospettico monocentrico in cieco. Le urine dei pazienti con una diagnosi precedente di T1HG NMIBC sono state raccolte prima della cistoscopia durante il follow-up o della RE-TURB. I campioni sono stati testati alla ricerca di MCM5 usando ADXBLADDER. Tutti i pazienti con cistoscopia sospetta sono stati sottoposti a TURB. La performance del test ADDXBLADDER è stata comparata con i risultati ottenuti dalla cistoscopia/TURB/RE-TURB. Anche i risultati della citologia urinaria sono stati paragonati con il test. Sono stati valutati i valori di sensibilità, specificità, valore predittivo positivo/negativo. RISULTATI In tutto sono stati reclutati 155 pazienti tra gennaio 2020 e agosto 2021, l’età media è di 73 anni e 137 (88%) erano uomini. Il tempo medio tra la diagnosi e il test ADXBLADDER era di 23 mesi. In tutto, 30 (19%) hanno effettuato TURB in seguito a cistoscopia sospetta, la ricorrenza di malattia è stata confermata in 15 (10%) pazienti. Tra questi, 6 (40%), 6 (40%), 1 (7%) e 2 (13%) presentavano rispettivamente ricorrenza di Ta, T1, CIS e T2. Ricorrenze di alto e basso grado sono state ritrovate in 12 (80%) e 3 (20%) casi. Il test ADXBLADDER è risultato positivo in 94 (61%) pazienti. I valori di sensibilità, specificità, PPV e NPV del test sono 87%, 42%, 14% e 97%. Citologia positiva in 18 (12%) pazienti, con sensibilità, specificità, PPV e NPV di 25%, 88%, 17% e 92%. L’aggiunta della citologia urinaria al test ha dato come risultati di sensibilità, specificità, PPV e NPV pari a of 87%, 36%, 13% e 96%. Nella seconda parte dello studio sono stati arruolati 26 pazienti tra ottobre 2021 e aprile 2022, l’età media era di 78 anni e 20 (77%) erano uomini. Tutti sono stati sottoposti a RE-TURB, in 11 (42%) di loro si è manifestata la ricorrenza di malattia. Tra di loro 1 (9%), 2 (18%), 5 (45%), 2 (18%) erano TaLG, TaHG, T1HG e CIS, rispettivamente. Uno di loro (9%) è progredito a T2. Sensibilità, specificità PPV and NPV del test ADXBLADDER in questo particolare setting sono risultati pari a 91%, 20%, 45,5% and 75%. CONCLUSIONI Il test ADXBLADDER ha dimostrato alta sensibilità e valore predittivo negativo (il fattore più importante da considerare quando si valuta l’utilizzo di un biomarker nella sorveglianza dei NMIBC ad alto rischio), superiori rispetto alla citologia urinaria. L’aggiunta della citologia al test ADXBLADDER non migliora l’accuratezza del test. Questi resultati confermano che ADXBLADDER costituisce un’alternativa più affidabile rispetto alla citologia nella sorveglianza dei NMIBC e può essere impiegato in alternanza alla cistoscopia. Per contro, i valori di ADXBLADDER come predittore di RE-TURB non sono risultati statisticamente significativi (IC=0.22-27.9).