Carbammati α-sililati: litiazione e studi di reattività

Organolithiates are fundamental compounds in organic synthesis due to their high reactivity and versatility. However, they present some problems related to sensitivity to air and humidity, as well as degradation phenomena in ethereal solvents. To overcome these obstacles, rigorous reaction conditions are adopted, such as the use of inert atmosphere, anhydrous solvents and low temperatures, typically -78 °C. One of the most interesting developments in organolithiate chemistry concerns silicon alpha-lithiation, which allows the generation of stabilizing carbanions, useful for selective functionalization reactions. This technique finds application in several synthetic strategies. The problems related to the regioselectivity and stereoselectivity of the reaction can be solved through the use of suitable solvents and bases. Similarly, organolithiates are used to deprotonate carbamates: carbamate alpha-lithiation represents an alternative and effective method for the formation of stabilized carbanions. Thanks to the interaction between lithium and carbonyl oxygen, carbamates allow a high stereochemical control, especially in the presence of chiral ligands. The combination of the silyl group with carbamates allows to improve the acidity of the hydrogens in alpha position, making the lithiation and the subsequent functionalization more efficient. The thesis focuses first on the synthesis of three alpha-silylated carbamates in toluene for 18 hours at 100 °C: (trimethylsilyl)methyl diisopropylcarbamate, (trimethylsilyl)methyl diethylcarbamate, and (trimethylsilyl)methyl dimethylcarbamate. Afterwards, the reaction conditions of the alpha-lithiation were optimized, identifying as the best 2 equivalents of tert-butyllithium, at -78 °C in THF for 10 minutes. Subsequently, the intramolecular rearrangement reaction of the alpha-silylated carbamate was studied. Experimentally, the product of this reaction is not observed. It was therefore studied through computational methods at the M06-2X/def2-TZVP level, using the Gaussian16 program and the GoodVibes software, simulating the solvent with a PCM model. These were analyzed by comparing the same reaction in an analogous carbamate, O-benzylcarbamate, on which the rearrangement occurs: the computational data give an opposite result to the experimental data. We now focus on the first activation barriers, because only if these are not excessively high can the reaction occur. Calculations were performed with a microsolvation approach, that is, explicitly introducing solvent molecules into the calculation. The activation free energies are visibly lower than the previous ones. A study of the molecules under examination in dimeric form at the M06-2X/def2-SVP level with a PCM model was started: future studies will be needed to complete all the reaction steps, using a more extensive basis set. In the laboratory, the addition of electrophiles to the carbanion under investigation was analyzed. In the case where the electrophile is benzaldehyde, the Brook rearrangement, which experimentally does not occur, was computationally studied. With a PCM model at the M06-2X/def2-TZVP level, it was thermodynamically demonstrated that the reaction does not occur. In the future, calculations using explicit THF molecules will also be necessary to analyze the kinetics by finding the activation energy barriers.

I reattivi organolitiati sono composti fondamentali nella sintesi organica grazie alla loro elevata reattività e versatilità. Tuttavia presentano alcune problematiche legate alla sensibilità all’aria e all’umidità, oltre a fenomeni di degradazione in solventi eterei. Per superare questi ostacoli, vengono adottate condizioni di reazione rigorose, come l’uso di atmosfera inerte, solventi anidri e basse temperature, tipicamente -78 °C. Uno degli sviluppi più interessanti nella chimica degli organolitiati riguarda l’alfa-litiazione al silicio, che consente la generazione di carbanioni stabilizzanti, utili per reazioni di funzionalizzazione selettiva. Questa tecnica trova applicazione in diverse strategie sintetiche. Le problematiche legate alla regioselettività e alla stereoselettività della reazione possono essere risolte attraverso l’uso di solventi e basi adeguate. Allo stesso modo gli organolitiati vengono utilizzati per deprotonare i carbammati: l’alfa-litiazione ai carbammati rappresenta un metodo alternativo ed efficace per la formazione di carbanioni stabilizzati. Grazie all’interazione tra il litio e l’ossigeno carbonilico, i carbammati consentono un elevato controllo stereochimico, soprattutto in presenza di leganti chirali. La combinazione del gruppo silile con i carbammati permette di migliorare l’acidità degli idrogeni in posizione alfa, rendendo più efficiente la litiazione e la successiva funzionalizzazione. La tesi si focalizza in primo luogo sulla sintesi di tre carbammati alfa-sililati in toluene per 18 ore a 100°C: (trimetilsilil)metil diisoproprilcarbammato, (trimetilsilil)metil dietilcarbammato, e (trimetilsilil)metil dimetilcarbammato. Dopodichè sono state ottimizzate le condizioni di reazione della alfa-litiazione, identificando come migliori 2 equivalenti di tert-butillitio, a -78°C in THF per 10 minuti. Successivamente è stata studiata la reazione di riarrangiamento intramolecolare del carbammato alfa-sililato. Sperimentalmente il prodotto di questa reazione non si osserva. È stata quindi studiata attraverso metodi computazionali a livello M06-2X/def2-TZVP, utilizzando il programma Gaussian16 e il software GoodVibes, simulando il solvente con modello PCM. Questi sono stati analizzati confrontando la stessa reazione in un carbammato analogo, l’ O-benzilcarbammato, su cui il riarrangiamento avviene: i dati computazionali danno esito opposto ai dati sperimentali. Ci si focalizza ora sulle prime barriere di attivazione, perché solo se queste non sono eccessivamente alte la reazione può avvenire. Sono stati eseguiti calcoli con un approccio di microsolvatazione, cioè introducendo esplicitamente nel calcolo delle molecole di solvente. Le energie libere di attivazione risultano visibilmente inferiori rispetto alle precedenti. È stato iniziato uno studio delle molecole in esame in forma dimerica a livello M06-2X/def2-SVP con modello PCM: serviranno studi futuri per completare tutti i passaggi della reazione, utilizzando un basis set più esteso. In laboratorio è stata analizzata l’addizione di elettrofili al carbanione in esame. Nel caso in cui l’elettrofilo è la benzaldeide, è stato studiato computazionalmente il riarrangiamento di Brook, che sperimentalmente non avviene. Con modello PCM a livello M06-2X/def2-TZVP è stato dimostrato termodinamicamente che la reazione non avviene. In futuro saranno necessari calcoli utilizzando molecole di THF esplicite anche per analizzare la cinetica trovando le barriere energetiche di attivazione.