Uso della 2-[18F]FDG-PET per lo studio delle alterazioni metaboliche e della connettività cerebrale nella sclerosi laterale amiotrofica associata a espansione del gene C9ORF72

Background and aim. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a heterogeneous neurodegenerative disease affecting both motor and extramotor systems, with approximately 50% of patients displaying cognitive and/or behavioral deficits that fall within the spectrum of frontotemporal dementia (FTD). The C9ORF72 expansion is the most common genetic cause of genetic ALS and is a strong risk factor for cognitive impairment up to full-blown FTD in these patients. We aimed to investigate brain metabolic connectivity in patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) carrying the pathogenic expansion of C9ORF72 gene, using brain 2-[18F]FDG-PET. Materials and Methods. We included 70 ALS patients carrying C9ORF72 expansion (C9-ALS) and a comparison sample of 70 ALS patients without any mutations in the major ALS-related genes, labeled as control ALS (ctrl-ALS). We compared C9-ALS and ctrl-ALS through the two-sample t-test model of SPM12 (height threshold at P<0.001, P<0.05 FWE-corrected at cluster level). Metabolic clusters showing a significant difference between C9-ALS and ctrl-ALS were used as seed regions in a multiple regression analysis in each patient group to identify cerebral regions whose metabolism was positively or negatively correlated with that of the seed clusters (interregional correlation analysis, IRCA; height threshold at P<0.001, P<0.05 FWE-corrected at cluster level). IRCA allows the evaluation of brain metabolic connectivity. Results. C9-ALS showed clusters of relative hypometabolism compared to ctrl-ALS in bilateral thalamus (bilateral pulvinar and left medial dorsal nucleus) and left precentral and postcentral gyri, and clusters of relative hypermetabolism in bilateral cerebellum and brainstem. In the IRCA we found a positive correlation of metabolism between the thalamic seed region and the cingulate cortex, including its anterior part, which resulted broader in C9-ALS than ctrl-ALS. Conversely, the finding of a negative correlation of the metabolism of the thalamic seed region with sensorimotor cortex in C9-ALS was not evident in ctrl-ALS. Moreover, in the IRCA we found an inverse correlation between the cerebellar/brainstem seed region and frontal metabolism, that was more evident in C9-ALS than in ctrl-ALS. Discussion. C9-ALS seem to show a predominant involvement of the Salience Network (SN) compared to ctrl-ALS. The SN is related to cognitive and behavioural control and could act as a pathway for brain degeneration. The pulvinar and the medial dorsal thalamic nucleus, which are part of our thalamic seed region, are hubs of the SN, as well as the anterior cingulate cortex. As regards the negative correlation of the thalamic seed region with sensorimotor cortex in C9-ALS but not in ctrl-ALS, it seems to parallel the thalamic hyperconnectivity with sensorimotor cortex which is found in patients with schizophrenia. Noteworthy, thalamic damage seems to be part of network degeneration associated with psychotic manifestations typically detected C9ORF72 subjects. Otherwise, the inverse correlation between the cerebellar/brainstem seed region and frontal metabolism may suggest a compensatory role of the cerebellum to cope with cognitive impairment to a greater extent in C9-ALS than in ctrl-ALS.

Background e obiettivo. La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa eterogenea che colpisce sia il sistema motorio che i circuiti non motori. Circa il 50% dei pazienti presenta deficit cognitivi e/o comportamentali nello spettro della demenza frontotemporale (FTD). L’espansione del gene C9ORF72 è la causa più comune di SLA genetica ed è un forte fattore di rischio per deficit cognitivi in questi pazienti, fino a una franca FTD. Il nostro obiettivo è stato quello di valutare la connettività metabolica cerebrale in pazienti con SLA portatori dell'espansione patogena del gene C9ORF72, utilizzando la 2-[18F]FDG-PET cerebrale. Materiali e metodi. Abbiamo incluso 70 pazienti con SLA portatori dell'espansione C9ORF72 (C9-SLA) e un campione di confronto di 70 pazienti con SLA senza mutazioni nei principali geni correlati alla SLA, identificati come SLA di controllo (ctrl-SLA). Abbiamo confrontato C9-SLA e ctrl-SLA attraverso il modello two sample t-test di SPM12 (height threshold P<0,001, P<0,05 FWE-corretta a livello di cluster). I cluster metabolici che hanno mostrato una differenza significativa tra C9-SLA e ctrl-SLA sono stati utilizzati come seed region in un'analisi di multiple regression in ciascun gruppo di pazienti per identificare le regioni cerebrali il cui metabolismo era correlato positivamente o negativamente con quello delle seed region (Analisi di Correlazione Interregionale, IRCA; height threshold P<0,001, P<0,05 corretta per FWE a livello di cluster). L'IRCA consente di valutare la connettività metabolica cerebrale. Risultati. I C9-SLA hanno mostrato cluster di ipometabolismo relativo rispetto ai ctrl-SLA nel talamo bilateralmente (pulvinar bilaterale e nucleo dorsale mediale sinistro) e nei giri precentrale e postcentrale di sinistra e cluster di ipermetabolismo relativo nel cervelletto bilateralmente e nel tronco encefalico. Nell'IRCA abbiamo riscontrato una correlazione positiva del metabolismo tra la regione di riferimento talamica e la corteccia cingolata, compresa la sua parte anteriore, che è risultata più ampia nei C9-SLA rispetto ai ctrl-SLA. Al contrario, il riscontro di una correlazione negativa del metabolismo della regione di riferimento talamica con la corteccia sensorimotoria nei C9-SLA non era evidente nel gruppo ctrl-SLA. Inoltre, nell'IRCA abbiamo riscontrato una correlazione inversa tra la regione di riferimento del tronco encefalico/cervelletto e il metabolismo frontale, più evidente nei C9-SLA che nei ctrl-SLA. Discussione. I C9-SLA sembrano mostrare un coinvolgimento predominante del Salience Network (SN) rispetto ai ctrl-SLA. Il SN è legato al controllo cognitivo e comportamentale e potrebbe fornire i binari per la diffusione del processo degenerativo. Il pulvinar e il nucleo talamico mediale dorsale, che fanno parte della nostra regione di riferimento talamica, sono hub del SN, così come la corteccia cingolata anteriore. Per quanto riguarda la correlazione negativa della regione di riferimento talamica con la corteccia sensorimotoria nei C9-SLA ma non nei ctrl-SLA, essa sembra analoga all’iperconnettività talamica con la corteccia sensorimotoria che si riscontra nei pazienti con schizofrenia. È degno di nota che il danno talamico sembra essere parte della degenerazione del network associato alle manifestazioni psicotiche tipicamente rilevate nei soggetti con espansione di C9ORF72. La correlazione inversa tra la regione di riferimento del tronco encefalico/cervelletto e il metabolismo frontale potrebbe suggerire un ruolo compensatorio del cervelletto prevalente nei C9-SLA rispetto ai ctrl-SLA, per far fronte al deterioramento cognitivo.