Nuovi fattori predittivi di risposta alla chemioterapia neoadiuvante nel carcinoma mammario: ruolo dei biomarkers derivabili dagli esami ematochimici

Introduction: Breast cancer represents the most prevalent malignancy among women. Neoadjuvant chemotherapy (NACT) is indicated for patients with early and locally advanced breast cancer. The main goal is to achieve a pathological complete response (pCR) to treatment, which is an important positive prognostic factor. NACT response is extremely heterogeneous, and for this reason, numerous research groups have increasingly focused on studying new predictive factors in order to make treatment more personalized. Emerging interest is directed towards immuno-hematological biomarkers such as: Neutrophil/Lymphocyte Ratio (NLR); Platelet/Lymphocyte Ratio (PLR); Lymphocyte/Monocyte Ratio (LMR); Systemic Immune-inflammatory Index (SII); Systemic Inflammation Response Index (SIRI); Pan-Immune-Inflammation-Value (PIV). These parameters may be used as surrogates of the tumor microenvironment; they could be advantageus prognostic-predictive factors since they are simple, cost-effective, non-invasive, and easily accessible. Objectives: This study evaluates the association between immuno-hematological biomarkers (NLR, PLR, LMR, SII, SIRI, PIV) and pCR to NACT, investigating their predictive role in treatment response. Materials and methods: The study presents a multicenter retrospective observational analysis of a cohort of 510 patients with breast cancer who underwent neoadjuvant chemotherapy and subsequent surgery between 2010 and 2024. Patients were clinically characterized, while histological and molecular specifics of the tumor at diagnosis were analyzed. The predictive value of NACT response for the main known factors was studied, and the association between the new immunological biomarkers, derived from hematochemical tests performed before the first cycle of NACT, and the treatment pCR, assessed by post-surgical histopathological reports, was investigated. Follow-up data were used to perform a survival analysis over time to evaluate the association between immuno-hematological parameters and disease-free survival (DFS) and overall survival (OS). Results: The sample considered was consistent, in terms of clinical and histopathological characteristics of the tumor, with the population typically referred to NACT; pathological complete response rates aligned also with data reported in literature, as well as the association between known predictive factors and pCR. The following variables were associated to pCR: NST histotype (p 0.022), high nuclear grade (p 0.002), HER2 receptor positivity (p<0.001), absence of hormonal receptors (p<0.001) and molecular subtype (p<0.001). None of the new immunological biomarkers showed a statistically significant association with breast and axillary pCR (p>0.05). Regarding the survival outcomes analyzed (DFS and OS), the LMR was significantly associated with the hazard ratio for OS over time (HR 0.75; 95% CI: 0.60-0.95; p 0.02). At a 5-year follow-up, high LMR values were shown to be linked to a better prognosis; an LMR ≤ 3.9 was associated with a lower OS rate. Conclusions: This study has analized a real-life sample, reflecting the great heterogeneity of the breast cancer population eligible for NACT. In this setting the immuno-hematological biomarkers demonstrated a limited predictive role in NACT response. However, the LMR proved to be an interesting prognostic factor, with high LMR values significantly associated with better OS.

Introduzione: Il carcinoma della mammella è la neoplasia più diffusa nel sesso femminile. La chemioterapia neoadiuvante (NACT) è indicata in pazienti con tumore mammario sia in stadio precoce che localmente avanzato. L’obiettivo principale è il raggiungimento di una risposta patologica completa al trattamento (pCR), importante indice prognostico positivo. La risposta alla NACT è molto eterogenea, perciò numerosi gruppi di ricerca si sono concentrati sempre più sullo studio di nuovi fattori predittivi, per rendere il trattamento maggiormente personalizzato. È emergente l’interesse verso i biomarkers immuno-ematologici quali: Rapporto Neutrofili/Linfociti (NLR); Rapporto Piastrine/Linfociti (PLR); Rapporto Linfociti/Monociti (LMR); Systemic Immune-inflammatory Index (SII); Systemic Inflammation Response Index (SIRI); Pan-Immune-Inflammation-Value (PIV). Tali parametri possono essere considerati un surrogato della condizione presente nel microambiente tumorale; potrebbero essere dei vantaggiosi fattori prognostico-predittivi in quanto risultano semplici, economici, non invasivi e di facile accesso. Obiettivo: Valutazione dell’associazione tra i biomarkers immuno-ematologici (NLR, PLR, LMR, SII, SIRI, PIV) e la pCR alla NACT, indagandone la capacità predittiva di risposta al trattamento. Materiali e metodi: Lo studio presenta un’analisi retrospettiva multicentrica osservazionale su una coorte di 510 pazienti affette da carcinoma mammario, sottoposte a NACT e successivo intervento chirurgico tra il 2010 ed il 2024. Le pazienti sono state caratterizzate clinicamente e sono state analizzate le specifiche istologiche e molecolari del tumore alla diagnosi. È stato studiato il valore predittivo di risposta alla NACT dei principali fattori noti e indagata l’associazione tra i nuovi biomarkers immunologici, derivabili dagli esami ematochimici effettuati prima del I ciclo di NACT, e la pCR al trattamento, valutata tramite i referti anatomo-patologici post-chirurgici. Mediante i dati di follow-up è stata effettuata un’analisi della sopravvivenza nel tempo, indagando l’associazione dei parametri immuno-ematologici con la disease free survival (DFS) e l’overall survival (OS). Risultati: Il campione si è mostrato conforme, per caratteristiche cliniche ed istopatologiche del tumore, alla popolazione che generalmente viene inviata a NACT; anche i tassi di risposta patologica completa al trattamento sono in linea con i dati registrati in letteratura, così come l’associazione tra i fattori predittivi noti e la pCR. Sono risultati associati con l’ottenimento di una pCR: l’istotipo NST (p 0,022), l’alto grado nucleare (p 0,002), la positività del recettore HER2 (p<0,001), l’assenza dei recettori ormonali (p<0,001) ed il sottotipo molecolare (p<0,001). Nessuno dei nuovi biomarkers immunologici ha mostrato un’associazione statisticamente significativa con la pCR mammaria ed ascellare (p>0,05). Per quanto riguarda gli outcomes di sopravvivenza analizzati (DFS ed OS), il LMR è risultato significativamente associato all’hazard ratio per l’OS nel tempo (HR 0,75; IC 95%: 0,60-0,95; p 0,02). Ad un follow-up di 5 anni alti valori di LMR si sono rivelati legati ad una miglior prognosi; un LMR ≤ 3,9 è risultato associato ad un minor tasso di OS. Conclusioni: Lo studio ha analizzato un campione di real life che riflette la grande eterogeneità della popolazione affetta da carcinoma mammario e candidata a NACT. In tale setting i biomarkers immuno-ematologici hanno evidenziato una limitata capacità predittiva di risposta alla NACT. Tuttavia, il LMR si è mostrato un interessante fattore prognostico; elevati valori di LMR si associano significativamente ad una miglior OS.